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.2021年6月15日；11(6):2696-2716.
eCollection 2021年。

莫他林通过激活Wnt/GSK3β/β-catenin信号通路维持乳腺癌干细胞干细胞干

薄伟 1 2, 贾曹 1 三, 金海天 1 三, 川阳余 1 2, 齐晃 1 三, 晶晶玉 1 三, 马荣 1 三, 贾旺 1 三, 方旭 2, 王立斌 1 三
附属公司

莫他林通过激活Wnt/GSK3β/β-catenin信号通路维持乳腺癌干细胞干细胞干

薄伟等。 美国癌症研究杂志. .

摘要

先前的研究表明，mortalin在乳腺癌中过表达，并有助于致癌。Mortalin还被证明可以促进上皮-间充质转化（EMT），并被认为是维持肿瘤干细胞干细胞干度的一个因素。然而，关于莫他林维持乳腺癌干细胞（BCSCs）干细胞的潜在机制尚不清楚。在这里，我们发现乳腺癌中莫他林的表达增加与总体生存率降低相关。Mortalin在乳腺癌细胞系和BCSC富集人群中升高。此外，敲除莫他林显著抑制细胞增殖、迁移和EMT，以及球状形成能力和干细胞基因表达。进一步研究表明，莫他林通过激活Wnt/GSK3β/β-catenin信号通路促进EMT并维持BCSCs干细胞体内和在体外综上所述，这些发现揭示了莫他林维持和调节BCSC干细胞的机制，并可能为乳腺癌治疗提供新的治疗策略。

关键词：EMT；莫特林；Wnt/GSK3β/β-catenin信号通路；乳腺癌干细胞；干性。

PubMed免责声明

利益冲突声明

没有。

数字

图1
图1
Mortalin在乳腺癌中过度表达，与患者总体生存率呈负相关。A.通过qRT-PCR检测乳腺癌组织和匹配的邻近组织中莫他林的表达水平。B.乳腺癌组织和匹配的邻近组织中莫特林免疫组化染色的代表性图片（莫特林在肿瘤组织和邻近组织中的表达：左行：×100；右行：×400）。C、 D.通过qRT-PCR和western blotting检测人正常乳腺上皮细胞（MCF-10A）和人乳腺癌细胞（MCF7、MDA-MB-231、BT-474和SK-BR-3）中的Mortalin表达。E.采用Kaplan-Meier绘图仪分析乳腺癌患者的莫特林（HSPA9）表达与总体生存率之间的相关性。GAPDH担任内部控制*P（P）<0.05, **P（P）<0.01, ***P（P）<0.001.
图2
图2
Mortalin在BCSC中高度表达。A.BCSCs通过乳腺形成试验（×200）富集。B.比较MCF-7和MDA-MB-231细胞中接种细胞的乳房球形成*P（P）<0.05, ***P（P）<0.001. C.CD44+/CD24型-流式细胞仪检测细胞数量。D、 E.分别用qRT-PCR和western blot分析莫他林、ALDH1、ABCG2、OCT4、Nanog的mRNA表达及其蛋白表达*P（P）<0.05, **P（P）<0.01, ***P（P）<0.001.
图3
图3
莫他林表达对乳腺癌细胞增殖、迁移和EMT的影响。A、 B.通过qRT-PCR和western blot分析在MCF-7和MDA-MB-231细胞中测试莫他林的过度表达和敲除效率。C.集落形成实验显示，上调和下调莫他林后，MCF-7和MDA-MB-231细胞自我更新。D.迁移实验显示，上调和下调莫他林后，MCF-7和MDA-MB-231细胞的细胞运动性。E、 F.western blot分析MCF-7和MDA-MB-231细胞中E-cadherin、N-cadherin，Vimentin，Slug和ZEB1的蛋白表达*P（P）<0.05, **P（P）<0.01, ***P（P）<0.001. ns表示无统计学意义。
图4
图4
mortalin表达对BCSCs干细胞的影响。A.球体数显示了mortalin上调和下调后的乳房球体形成能力。B.流式细胞术显示CD44+/CD24型-莫他林上调和下调后的细胞数量。C、 D.分别用qRT-PCR和western blot分析MCF-7细胞和MDA-MB-231细胞中mothalin、ABCG2、Nanog的mRNA表达及其蛋白表达*P（P）<0.05, **P（P）<0.01, ***P（P）<0.001.
图5
图5
mortalin表达对乳腺细胞Wnt/β-catenin信号转导的影响。A、 B.通过qRT-PCR分析上调和下调莫特林后MCF-7和MDA-MB-231细胞APC、β-catenin、c-myc和cyclin D1的mRNA表达。C、 D.western blot分析MCF-7和MDA-MB-231细胞中APC、Axin、GSK3β、p-GSK3α（S9）、β-catenin、p-β-catentin（S33/S37/T41）、C-myc和cyclin D1的总蛋白表达。E、 F、western blot分析MCF-7和MDA-MB-231细胞中β-catenin和c-myc的核蛋白表达。GAPDH和组蛋白H3用作内部控制*P（P）<0.05, **P（P）<0.01, ***P（P）<0.001.
图6
图6
莫他林通过激活Wnt/GSK3β/β-catenin信号通路维持BCSC的干细胞在体外A、B。球体的数目表明乳房球体的形成能力。氯化锂消除了莫特林敲除对MCF-7和MDA-MB-231细胞（×100）乳腺球形成能力的影响。C.LiCl消除了莫特林敲除对MCF-7细胞ABCG2、β-catenin、p-GSK3β（S9）、C-myc、cyclin D1总蛋白表达和β-catentin核蛋白表达的影响。D.LiCl消除了莫他林敲除对OCT4、Nanog、β-catenin、p-GSK3β（S9）、c-myc、cyclin D1总蛋白表达和β-catentin核蛋白表达的影响，并用western blot分析了这些蛋白在MDA-MB-231细胞中的表达*P（P）<0.05, **P（P）<0.01, ***P（P）<0.001.
图7
图7
莫他林通过激活Wnt/GSK3β/β-catenin信号通路维持BCSC的干细胞体内图中显示肿瘤大小，测量肿瘤体积和重量，以检测肿瘤增殖和干细胞。D.HE染色和免疫组织化学检测肿瘤异种移植物（×100）中的莫他林、ABCG2、β-catenin、c-myc和Ki-67。E.采用western blotting分析肿瘤异种移植物中mothalin、ABCG2、p-GSK3β、β-catenin、cyclin D1和c-myc的表达*P（P）<0.05, **P（P）<0.01, ***P（P）<0.001.
图8
图8
提出了通过Wnt/GSK3β/β-catenin信号通路阐明莫特林促进细胞增殖和维持干细胞的机制的模型。原始Western印迹图像如图S4所示。
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