Therapy for Argentine hemorrhagic fever in nonhuman primates with a humanized monoclonal antibody

doi:10.1073/pnas.2023332118

.2021年3月16日；118（11）：e2023332118。

doi:10.1073/pnas.2023332118。

人源化单克隆抗体治疗非人灵长类阿根廷出血热

附属公司

¹加利福尼亚州圣地亚哥Mapp生物制药公司，邮编92121；larry.zeitlin@mappbio.com。
²德克萨斯州加尔维斯顿市德克萨斯大学医学分院加尔维斯敦国家实验室，邮编77555。
^三德克萨斯州加尔维斯顿市德克萨斯大学医学分院微生物学和免疫学系，德克萨斯州77555。
⁴综合生物治疗公司，马里兰州盖瑟斯堡，邮编：20878。
⁵加利福尼亚州圣地亚哥市Mapp生物制药有限公司，邮编92121。

采购管理信息： 33836604
预防性维修识别码： PMC7980402型
DOI（操作界面）： 2017年10月10日/第23332118页

人源化单克隆抗体治疗非人灵长类阿根廷出血热

拉里·泽特林等。美国国家科学院程序. 2021.

.2021年3月16日；118（11）：e2023332118。

doi:10.1073/pnas.2023332118。

附属公司

¹Mapp生物制药公司，加利福尼亚州圣地亚哥，邮编92121；larry.zeitlin@mappbio.com。
²德克萨斯州加尔维斯顿市德克萨斯大学医学分院加尔维斯敦国家实验室，邮编77555。
^三德克萨斯州加尔维斯顿市德克萨斯大学医学分院微生物学和免疫学系，德克萨斯州77555。
⁴综合生物治疗公司，马里兰州盖瑟斯堡，邮编：20878。
⁵加利福尼亚州圣地亚哥市Mapp生物制药有限公司，邮编92121。

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摘要

新冠肺炎疫情再次强调需要确定安全和可扩展的治疗方法，以减缓或逆转新出现和再次出现的病毒病原体引起的疾病症状。最近单克隆抗体（mAbs）在病毒感染治疗中的临床成功证明，mAbs为这些新出现的生物威胁提供了解决方案。我们对朱宁病毒（JUNV）进行了研究，朱宁病毒是一种被归类为a类高致病性病毒和阿根廷出血热（AHF）病原体的沙粒病毒。尽管康复期患者的免疫血浆被常规用于治疗活动性感染，但目前尚无食品和药物管理局批准的药物可用于预防或治疗AHF。然而，免疫血浆的数量严重有限，质量变化很大，并且存在重大安全风险，包括输血传播疾病。单克隆抗体为大规模生产的免疫血浆提供了一种高度特异且持续有效的替代品。我们之前描述了一种嵌合单抗cJ199，它在AHF豚鼠模型中提供保护。为了使该单抗适应更适合临床使用的格式，我们将该单抗（hu199）人源化，并用两株JUNV分离株Romero和Espindola在食蟹猴AHF模型中进行评估。虽然未经治疗的对照动物的死亡率为100%，但接种后6天（dpi）用hu199治疗的所有动物均存活，而用8 dpi治疗的动物中有50%存活。对于具有流行潜力的罕见病毒性疾病，类似hu199的单克隆抗体可能为免疫血浆提供一种更安全、可扩展和更可再生的替代品。

关键词：朱宁；出血热；单克隆；治疗。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益声明：K.J.W.和L.Z.是Mapp Bioparmaceutical，Inc.的共同所有者，Z.A.B.、L.C.、D.K.、N.M.和C.L.M.是Mapp的员工。

数字

**图1。**
嵌合单抗cJ199与人源化版本hu199的比较。(A类). 使用Candid#1菌株的菌斑减少测定法评估的中和活性。病毒感染抑制率显示在年-轴。标绘点是两次复制的平均值，误差条表示SD(B类)JUNV（Romero）对豚鼠的保护作用。(上部)cJ199或hu199激发和治疗的实验时间表。动物群(n个=每个治疗组6个；n个对照组=2）静脉接种病毒（1000 PFU），并进行单剂量静脉注射（6 dpi时为10 mg；“x1”）或两个剂量的静脉注射（10 mg，6 dpi和5 mg，10 dpi；“x2”）。（下）生存曲线显示出统计显著性(*P（P）*<0.05，对数秩检验）与未治疗对照组相比，所有治疗组的保护效果。

**图2。**
hu199对接种JUNV的NHP的疗效（Espindola，左栏；Romero，右栏）。存活率：NHP接种了5000个Romero PFU或5000个Espindola PFU。用hu199（50 mg/kg）以6 dpi（D6）或8 dpi（D 8）的剂量处理NHP。治疗组的存活率明显高于历史对照组(*P（P）*< 0.05). 体重、温度、病毒载量和临床评分数字：来自死于疾病的动物的数据用虚线表示。水平虚线表示基线体重和温度（体重和温度数字）、检测限（病毒载量数字）或根据IACUC批准的方案触发安乐死的临床评分（临床评分数字）。

**图3。**
接种JUNV的NHP的临床观察。注意，这些观察结果并不包括用于确定图2中所示临床评分的所有因素。实心灰色方框表明，由于该动物之前曾感染过病毒，因此未进行任何观察。Rx，治疗组；Esp、Espindola；罗梅罗；HCE，接种Espindola的历史对照；HCR，历史对照接种罗梅罗。

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[6] Buchmeier M.J.，Peters C.J.，“沙粒病毒科：病毒及其复制”，收录于《菲尔德病毒学》，Knipe D.M.，Howley P.M.，Eds.（Lippincott Williams&Wilkins，2007），第1791-1827页。

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