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。2020年10月25日；13(11):340.
doi:10.3390/ph13110340。

阿那金拉可减少癫痫发生，提供神经保护，并减轻锂-紫杉醇癫痫模型大鼠的行为损伤

亚历山德拉五世王朝 1, 奥尔加·E·祖巴雷瓦 1, 伊利亚·斯莫伦斯基 1, 德米特里·斯瓦西列夫 1, 玛丽亚·萨哈罗娃 1, 安娜·A·科瓦伦科 1, 亚历山大·施瓦兹 1, 亚历山大·伊斯琴科 2, 阿列克西五世·扎伊采夫 1
附属公司

阿那金拉可减少癫痫发生，提供神经保护，并减轻锂-紫杉醇癫痫模型大鼠的行为损伤

亚历山德拉五世王朝等。 制药（巴塞尔）。 。

摘要

颞叶癫痫是一种广泛存在的慢性疾病，表现为自发发作，通常以药物治疗无效为特征。颞叶癫痫可由原发性脑损伤引起；因此，预防原发性癫痫发作被认为是最佳治疗方案之一。然而，癫痫的预防性治疗仍然不存在。神经炎症直接参与癫痫发生和神经退行性变，导致癫痫状态和认知功能下降。在本研究中，我们旨在阐明重组形式的白细胞介素-1受体拮抗剂（anakinra）治疗对使用锂-匹罗卡品模型的大鼠癫痫发生和行为损伤的影响。我们发现，在模型潜伏期服用anakinra显著抑制了慢性期自发反复发作的持续时间和频率。此外，在潜伏期和慢性期，阿那金拉给药可预防一些行为障碍，包括运动多动和社交障碍。组织学分析显示，服用anakinra可减少海马CA1和CA3区的神经元丢失，但不能防止星形胶质细胞和微胶质细胞增生。治疗增加了溶质载体家族1成员2基因的表达水平(Slc1a2，在海马体中编码兴奋性氨基酸转运蛋白2（EAAT2），可能导致神经保护作用。然而，促炎细胞因子基因（白细胞介素-1β(伊尔1b)和肿瘤坏死因子α(Tnfa公司))和星形胶质细胞标记基因（胶质纤维酸性蛋白(Gfap公司)和肌醇1,4,5-三磷酸受体2型(Itpr2号机组))在实验大鼠中，anakinra治疗对其无影响。因此，我们的数据表明，在癫痫发生期间服用阿那金拉具有一些有益的疾病改善作用。

关键词：Gfap；Il1b；Itpr2；Slc1a2；Tnfa；阿纳金拉；行为；癫痫发生；胶质增生；海马；锂-毛果芸香碱模型；mRNA；自发性反复发作；颞叶癫痫。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。资助者在研究设计中没有任何作用；收集、分析或解释数据；在撰写手稿时，或在决定公布结果时。

数字

图1
图1
匹罗卡品诱发癫痫持续状态（SE）后的存活率和体重动态。(A类)Kaplan–Meier生存曲线显示，anakinra治疗对大鼠生存无影响。(B类)体重动力学。红色箭头表示诱发SE的日期。用Tukey的诚实显著性差异（HSD）事后检验重复测量方差分析。F类(20,58)= 2.33,第页< 0.007. **第页对照组和两个SE后组之间均<0.01。Pilo-LAT：在潜伏期观察到毛果芸香碱诱导SE的大鼠；治疗-LAT：SE后大鼠在潜伏期接受anakinra治疗。
图2
图2
阿那金拉治疗降低了锂-匹罗卡品模型慢性期自发反复发作（SRS）的频率和持续时间。(A类)SRS大鼠百分比。罕见SRS：1-2次发作；频繁SRS：3集或更多。(B类)治疗组每24小时的SRS总持续时间较短。(C类)治疗组动物每次SRS发作的平均时间较短。Pilo-CHRO：慢性期毛果芸香碱诱导SE大鼠；治疗-CHRO：SE后大鼠在慢性期接受anakinra治疗*第页<0.05英寸t吨-测试。
图3
图3
SE后神经变性和胶质增生（潜伏期）。尼塞尔染色显示神经变性金字塔街CA1和CA3区域的（s.p.）。销售订单：地层oriens; 序号：放射层插页显示了海马的图式和用于形态学分析的位置。Pilo-LAT：大鼠给予毛果芸香碱；治疗-LAT：大鼠服用毛果芸香碱，然后服用阿那金拉。比例尺为30µm。
图4
图4
阿那金拉治疗对匹罗卡品诱导SE大鼠海马CA1和CA3区神经元（NeuN）和胶质（GFAP和Iba1）标记蛋白分布的影响。细胞核用DAPI（蓝色）染色。神经元标记物NeuN和星形胶质细胞标记物GFAP用藻红蛋白结合（FITC）二级抗体（绿色）显示。用FITC次级抗体观察小胶质细胞标记蛋白Iba。Pilo-LAT：大鼠给予毛果芸香碱；治疗-LAT：大鼠服用毛果芸香碱，然后服用阿那金拉。标准普尔：金字塔街CA1、CA3区域；销售订单：地层oriens，编号：放射层。比例尺为30µm。
图5
图5
anakinra治疗对神经元丢失和胶质增生的影响。图表显示了海马CA1和CA3区NeuN-阳性神经元、GFAP阳性星形胶质细胞和Iba阳性小胶质细胞的数量。每个点代表一只动物的结果；水平线显示平均值和标准偏差。组间比较采用Kruskal–Wallis检验，随后采用Dunn的事后检验。NeuN-阳性细胞：CA1（F(2,23)= 7.8,第页=0.02），CA3（F(2,23)= 9.8,第页P<0.01），GFAP阳性星形胶质细胞：CA1（F(2,23)= 15.7,第页<0.001），CA3（F(2,23)= 16.1,第页<0.001），Iba阳性小胶质细胞：CA1（F(2,23)= 16.1,第页<0.001），CA3（F(2,23)= 17.6,第页< 0.001). Pilo-LAT：大鼠给予毛果芸香碱；治疗-LAT：大鼠服用毛果芸香碱，然后服用阿那金拉*第页< 0.05; **第页< 0.01; ***第页< 0.001.
图6
图6
促炎细胞因子基因的相对表达(伊尔1b和Tnfα)毛果芸香碱诱导SE后7天，未经（Pilo-LAT）和（Treat-LAT）anakinra治疗的大鼠背海马（DH）、腹海马（VH）和颞叶皮层（TC）。每个点代表一只动物；水平线显示平均值和标准偏差*第页< 0.05; **第页在Tukey的事后检验的方差分析中<0.01。伊尔1b：DH:F(2,18)= 5,第页= 0.02; VH:F（沃尔沃汽车公司）(2,21)= 7.1,第页= 0.004; TC:F型(2,19)= 5,第页= 0.02.Tnfa公司：VH:F(2,18)= 23.5,第页< 0.001.
图7
图7
星形胶质细胞标记基因的相对表达(Gfap公司,Slc1a2公司,Itpr2号机组)毛果芸香碱诱导癫痫发作（Pilo-LAT）7天后和阿那金拉治疗（Treat-LAT）后SE后大鼠的背海马（DH）、腹海马（VH）和颞叶皮层（TC）。每个点代表一只动物；水平线显示平均值和标准偏差*第页< 0.05; **第页在Tukey的事后检验的方差分析中<0.01。Gfap公司：DH:F(2,23)= 18.3,第页<0.001；VH:F（沃尔沃汽车公司）(2,21)= 37.4,第页<0.001；TC:F型(2,22)= 12.5,第页< 0.001.Slc1a2公司：VH:F(2,23)= 12.5第页<0.001；TC:F型(2,19)= 34.7,第页< 0.001.Itpr2号机组：DH:F(2,23)= 8.3,第页= 0.002; VH:F（沃尔沃汽车公司）（2,24）= 13.8,第页<0.001；TC:F型(2,22)= 12.9,第页< 0.001.
图8
图8
anakinra治疗对开放场地运动活动的影响。采用单因素方差分析和Tukey的事后检验进行统计分析。图中显示了各组之间的显著差异。(A类)野外测试（OFT）中的运动持续时间。(B类)移动的平均速度。(C类)在趋近区内的平均运动时间。(天)在趋近区内行驶的距离。Pilo-LAT和Pilo-CHRO：毛果芸香碱诱导SE大鼠在模型的潜伏期和慢性期进行了相应的研究；Treat-LAT和Treat-CHRO：SE后大鼠接受anakinra治疗，并在模型的潜伏期和慢性期进行研究*第页< 0.05, **第页< 0.01.
图9
图9
anakinra治疗对SE后大鼠探索活动特征的影响。采用单因素方差分析和Tukey的事后检验进行统计分析。图中显示了各组之间的显著差异。图表显示了平均花费的时间(A类)勘探孔(B类)饲养，以及(C类)为不同组的老鼠爬山。Pilo-LAT和Pilo-CHRO：毛果芸香碱诱导SE大鼠在模型的潜伏期和慢性期进行了相应的研究；Treat-LAT和Treat-CHRO：SE后大鼠接受anakinra治疗，并在模型的潜伏期和慢性期进行研究*第页<0.05，Tukey的事后检验。
图10
图10
Anakina治疗没有改变SE后大鼠在Y迷宫中的行为。采用单因素方差分析和Tukey的事后检验进行统计分析。图表显示了(A类)交替和(B类)不同组大鼠Y迷宫中访问的手臂数量。Pilo-CHRO：在模型慢性期对毛果芸香碱诱导SE大鼠进行相应研究；治疗-CHRO：SE后大鼠接受anakinra治疗*第页ANOVA Tukey事后检验中<0.05。
图11
图11
恐惧调节测试。采用Tukey事后检验的单因素重复测量方差分析进行统计分析。图表显示了不同子试验期间对照组和SE后大鼠的相对冷冻时间(A类)训练日子测验：1–2（F(2,36)= 9.0,第页<0.001），1-3（F(2,34)= 9.4,第页<0.001），1-4（F(2,33)= 6.2,第页<0.01），1-5（F(2,37)= 13.8,第页< 0.001); 和(B类)笼A中的测试日（子测试2–1 F(2,32)= 9.4,第页<0.001）和新的笼B子测验：2–2（F(2,35)= 7.7,第页<0.01），2–3（F(2,34)= 25,第页<0.001）和2-4（F(2,35)= 8.9,第页< 0.001). *第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001：根据Tukey的事后检验，各组之间的差异。
图12
图12
Anakina治疗可减轻SE后大鼠的社会行为损伤。Tukey's或Games的单向方差分析——Howell的事后检验用于统计分析。(A类)图中显示了社交互动测试中大鼠的平均交流时间（模型的潜伏期：F(2,30)= 12.7,第页<0.001，慢性期：F（2,29）= 27.0,第页< 0.001). (B类)不同组大鼠的自我梳理总时间相似*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001.
图13
图13
不同组大鼠的蔗糖溶液消耗百分比相似。Pilo-LAT和Pilo-CHRO：毛果芸香碱诱导SE大鼠在模型的潜伏期和慢性期进行了相应的研究；Treat-LAT和Treat-CHRO：SE后大鼠接受anakinra治疗，并在模型的潜伏期和慢性期进行研究。
图14
图14
实验设计。Pilo：用匹罗卡品给药的大鼠，Treat：用匹罗卡品给药剂，然后用anakinra给药，LiCl:氯化锂，SMB:（−）-甲基溴东莨菪碱，DZ:地西泮，OFT:开放场试验，SI：社交互动试验，SP:蔗糖偏好试验，Y迷宫：Y形迷宫自发交替试验，FC：恐惧条件反射，SRS：自发复发性癫痫登记，RT-qPCR：逆转录后定量聚合酶链反应。
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