Discovery of Dual FGFR4 and EGFR Inhibitors by Machine Learning and Biological Evaluation

doi:10.1021/acs.jcim.0c00652

.2020年10月26日；60(10):4640-4652.

doi:10.1021/acs.jcim.0c00652。 Epub 2020 9月23日。

通过机器学习和生物学评价发现FGFR4和EGFR双重抑制剂

陈兴业¹, 谢武晨¹, 严阳¹, 易华¹, 郭梦星¹, 李亮¹, 邓成龙¹, 王玉晨¹, 袁荣凡¹, 刘海春¹, 陶璐^1 2, 陈亚东¹, 张彦敏（Yanmin Zhang）¹

附属公司

¹中国药科大学科学院分子设计与药物发现实验室，南京市龙面大道639号，邮编211198。
²中国药科大学天然药物国家重点实验室，南京市童家巷24号，210009。

PMID： 32926776
内政部： 10.1021/acs.jcim.0c00652

通过机器学习和生物学评价发现FGFR4和EGFR双重抑制剂

陈兴业等。 J Chem Inf模型. 2020.

.2020年10月26日；60(10):4640-4652.

doi:10.1021/acs.jcim.0c00652。 Epub 2020年9月23日。

作者

陈兴业¹, 谢武晨¹, 严阳¹, 易华¹, 郭梦星¹, 李亮¹, 邓成龙¹, 王玉晨¹, 袁荣凡¹, 刘海春¹, 陶璐^1 2, 陈亚东¹, 张彦敏（Yanmin Zhang）¹

附属公司

¹中国药科大学科学院分子设计与药物发现实验室，南京市龙面大道639号，邮编211198。
²中国药科大学天然药物国家重点实验室，南京市童家巷24号，210009。

PMID： 32926776
内政部： 10.1021/acs.jcim.0c00652

摘要

激酶抑制剂在抗肿瘤研究中得到了广泛应用，但仍存在许多问题，如耐药性和靶向毒性等。更合适的解决方案是设计具有一定选择性的多靶点抑制剂。其中，计算和实验研究用于发现FGFR4和EGFR的双重抑制剂。进行了定量结构-性能关系（QSPR）研究，以预测分别由843和5088个化合物组成的数据集的FGFR4和EGFR活性。利用互信息算法选择的最合适的特征，构建了四种不同的机器学习方法，包括支持向量机（SVM）、随机森林（RF）、梯度增强回归树（GBRT）和XGBoost（XGB）。对于FGFR4和EGFR，支持向量机在对²_测试-FGFR4=0.80和对²_测试-EGFR=0.75，证明了极好的模型稳定性，用于从内部数据库中预测一些化合物的活性。最后，化合物1被选中，对FGFR4（IC）具有抑制活性₅₀=86.2 nM）和EGFR（IC₅₀分别为83.9 nM）激酶。此外，还进行了分子对接和分子动力学模拟，以确定化合物相互作用的关键氨基酸1FGFR4和EGFR。本文建立了基于机器学习的QSAR模型，并将其有效应用于FGFR4和EGFR双靶点抑制剂的发现，证明了机器学习策略在双抑制剂发现中的巨大潜力。

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