Exogenous Cardiac Bridging Integrator 1 Benefits Mouse Hearts With Pre-existing Pressure Overload-Induced Heart Failure

doi:10.3389/fphys.2020.00708

.2020年6月24日：11:708。

doi:10.3389/fphys.2020.00708。 eCollection 2020。

外源性心脏桥接积分器1对预存在压力过载导致的心力衰竭的小鼠心脏有益

李静（音译）¹, Sosse Agvanian公司¹, 康周¹, 罗宾·M·肖², 婷婷红^1 2 3

附属公司

¹美国加利福尼亚州洛杉矶市Cedars-Sinai医疗中心Smidt心脏研究所心脏科。
²美国犹他州盐湖城犹他大学Nora Eccles Harrison心血管研究与训练学院。
³美国犹他州盐湖城犹他大学药学院药理学与毒理学系。

PMID： 32670093
预防性维修识别码： PMC7327113号
DOI（操作界面）： 10.3389/fphys.2020.00708

外源性心脏桥接积分器1对预存在压力过载导致的心力衰竭的小鼠心脏有益

李静（音译）等。前部生理学. 2020.

.2020年6月24日：11:708。

doi:10.3389/fpyys.2020.00708。 eCollection 2020。

作者

李静（音译）¹, Sosse Agvanian公司¹, 康周¹, 罗宾·M·肖², 婷婷红^1 2 3

附属公司

¹美国加利福尼亚州洛杉矶市Cedars-Sinai医疗中心Smidt心脏研究所心脏科。
²美国犹他州盐湖城犹他大学Nora Eccles Harrison心血管研究与训练学院。
³美国犹他州盐湖城犹他大学药学院药理学与毒理学系。

PMID： 32670093
预防性维修识别码： PMC7327113号
DOI（操作界面）： 10.3389/fphys.2020.00708

摘要

背景：心脏桥联积分器1（cBIN1）组织横小管（t小管）膜钙处理微域，这些微域是正常搏动收缩所必需的。cBIN1在心力衰竭（HF）中转录减少。我们最近发现，cBIN1预处理可以限制应激小鼠HF的发展。在这里，我们的目的是探讨cBIN1替代疗法是否可以改善已有心衰的持续应激心脏的心肌功能。方法：成年雄性小鼠在8-10周龄时接受假手术或横行主动脉缩窄（TAC）手术。转导cBIN1-V5或GFP-V5（3×10）的腺相关病毒9（AAV9）¹⁰vg）在TAC后5周通过逆行注射给药。在TAC后20周，对小鼠进行超声心动图监测心脏功能。测定总生存率、心肺重量（LW）和心衰发生率。在第二组动物中，AAV9-cBIN1预处理可预防HF，我们记录了心脏压力-容积（PV）循环并获得心肌免疫荧光成像。结果：AAV9-cBIN1小鼠的总体Kaplan-Meir存活率为77.8%，表明AAV9-GFP（58.8%）和假手术（100%）治疗小鼠之间存在显著的部分挽救。在TAC后5周注射AAV9前射血分数（EF）≥30%的小鼠中，与经AAV9-GFP治疗的小鼠的62.5%生存率相比，AAV9-cBIN1显著提高生存率至93.3%。外源性cBIN1的作用是减弱TAC诱导的左心室扩张，并阻止HF的进一步发展。经AAV9-cBIN1治疗的小鼠也能恢复EF。我们发现EF在病毒注射后6-8周达到峰值。此外，PV循环分析发现AAV9-cBIN1可增加TAC后心脏的收缩和舒张功能。在心肌细胞水平，AAV9-cBIN1使cBIN1表达、t小管膜强度以及Cav1.2和ryanodine受体（RyRs）的细胞内分布正常化。结论：在已有HF的小鼠中，外源性cBIN1可以使t小管钙处理微区正常化，限制HF进展，挽救心脏功能，并提高生存率。

关键词：钙处理；心脏桥接积分器1；基因治疗；心力衰竭；离子通道。

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数字

图1
心脏桥接积分器1（cBIN1）在横贯主动脉缩窄（TAC）小鼠中的治疗后实验方案。**（A）**方案示意图：47只小鼠随机分为三组：假手术组(N个=12）或具有AAV9-GFP治疗后的TAC小鼠(N个=17）和AAV9-cBIN1(N个=18）在TAC后5周给药。**（B）**三组患者经主动脉压力梯度（TAP）的超声心动图分析。

图2
外源性cBIN1后处理可提高TAC后小鼠的存活率。**（A）**三组小鼠的Kaplan-Meier生存曲线：假对照(N个=12），经转染GFP的AAV9-CMV病毒治疗的TAC后小鼠(N个=17）或cBIN1(N个= 18). 使用对数秩检验对三组进行比较。**（B）**AAV9-GFP治疗后注射AAV9前（TAC后5周EF≥30%）尚未达到疾病终末期的TAC后小鼠的Kaplan-Meier生存曲线(N个=16）或AAV9-cBIN1(N个= 15). 采用log-rank检验比较AAV9-GFP组和AAV9-cBIN1组的存活率。

图3
外源性cBIN1减少TAC诱导的肥大和肺水肿。**（A）**心脏纵切面，H&E染色，（比例尺，1 mm）。**（B）**心脏重量与胫骨长度之比（HW/TL）和**（C）**TAC后20周时胫骨长度上的肺重量（LW/TL）。数据以平均值±SEM表示，并使用Fisher LSD检验的双向方差分析进行统计分析。^*,***第页<0.05，0.001 vs.假手术；^†第页与GFP组和cBIN1组相比，<0.05。

图4
*cBin1（二进制文件1）*基因转移可保护压力超负荷心脏的心肌收缩和舒张功能。**（A）**在TAC术后5周（AAV9注射前）和20周（AAV 9注射后15周），每组（假手术组、AAV9-GFP组、AAV 9-cBIN1组）的代表性左心室（LV）短轴M型图像。超声心动图测量**（B）**左心室射血分数（EF），**（C）**舒张末期容积，以及**（D）**TAC术后5周（AAV9前）和20周（AAV 9后）的左心室重量。**（E）**TAC术后20周（注射AAV9后15周），二尖瓣血流脉冲波（E）多普勒图像（顶部）和二尖瓣间隔环（E'）（底部）的组织多普勒图像。**（F）**TAC后5周（AAV9前）和20周（AAV9后）各组E/E’的定量。Delta变化从5周到20周**（G）**冲程容积（SV）和**（H）**每只小鼠的心输出量（CO）（ΔSV=SV_20瓦–SV公司_5瓦; ΔCO=CO_20瓦–一氧化碳_5瓦). 数据以平均值±SEM表示，并使用Fisher LSD检验的双向方差分析进行统计分析。^*,**,***第页与假手术组相比，<0.05、0.01、0.001；^{†,††,†††}第页在每个时间点，AAV9-GFP组和-cBIN1组之间的比较分别为<0.05,0.01,0.001。^ǂǂ第页在比较各组AAV9治疗前后的结果时，<0.01。

图5
AAV9-cBIN1治疗后挽救TAC后小鼠心脏EF。**（A）**超声心动图监测AAV9-CMV-GFP和-cBIN1治疗组从AAV感染前到注射AAV9后3、6、8、10和15周（相应于TAC后8、11、13、15和20周）的δEF变化（ΔEF）。ΔEF的直方图分布**（B）**6周和**（C）**AAV9治疗后8周，用高斯分布拟合曲线。数据表示为平均值±SEM。

图6
外源性cBIN1预处理可改善心肌压力-容积（PV）环。**（A）**方案示意图：sham(N个=5）或具有AAV9-GFP预处理的TAC(N个=10）或cBIN1(N个=10）在TAC前3周给药。代表性光伏回路**（B）**、EF（C），dp/dt最大值**（D）**，dp/dt最小值**（E）**和Tau（F）假手术组TAC术后8周时AAV9-GFP和-cBIN1心脏。数据以平均值±SEM表示，并使用Fisher LSD检验的单因素方差分析进行统计分析。^**,***第页<0.01，0.001 vs.假手术；^†，††第页AAV9-GFP组和AAV9-cBIN1组之间的比较<0.05，0.01。

图7
AAV9-cBIN1预处理可使TAC后心脏cBIN1微结构域减少正常化。蛋白质印迹**（A）**cBIN1，**（B）**兰尼定受体（RyR）、假手术组Cav1.2、AAV9-GFP和AAV9-cBIN1预处理的TAC后心脏裂解物。量化包含在底部的条形图中(n个=cBIN1每组8个心脏，n个=cBIN1）每组6个心脏。**（C）**假手术、AAV9-GFP和AAV9-cBIN1预处理TAC后心脏的BIN1标记（抗BAR域；顶部面板）、RyR（中间面板）和Cav1.2（底部面板）的代表性心肌免疫荧光旋转盘共焦图像。插图包括相应方框区域的放大图像。最下面一行（从左到右）：TAC术后8周假手术、AAV9-GFP和cBIN1预处理心脏中BIN1、RyR和Cav1.2分布的峰值功率密度(n个=每组5颗心脏的15–20张图像）。数据以平均值±SEM表示，并使用Fisher LSD检验的单因素方差分析进行统计分析。^*,**,***第页与假手术组相比，<0.05、0.01、0.001；^†,††第页AAV9-GFP组和-cBIN1组之间的比较分别为<0.05和0.01。

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