Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients

doi:10.1126/science.abc6027

.2020年8月7日；369(6504):718-724.

doi:10.1126/science.abc6027。 Epub 2020年7月13日。

严重新型冠状病毒肺炎患者I型干扰素活性受损和炎症反应

杰尔·哈贾德^#^1 2, 纳德·亚蒂姆^#^2 三, 劳拉·巴纳贝¹, Aurélien Corneau公司⁴, 杰里米·布西耶^三, 尼卡·史密斯^三, 赫莱内·佩雷^5 6, 布鲁诺·夏比特⁷, 文森特·邦德^三, 卡米尔·切内维尔-戈博⁸, 保罗·布雷亚特², 尼古拉斯·卡利埃⁹, 雷米·高泽特¹⁰, 卡罗琳·莫比厄², 油炸馅饼^11 12, 纳塔莉·马林¹², 尼古拉斯-罗奇^9 11, 塔利·安妮·斯韦贝尔², 莎拉·默克林¹³, Jean-Marc Treluyer公司^14 15, 大卫·维耶^6 16, 吕克·穆通^2 11, 凯瑟琳·布朗⁴, 皮埃尔·卢伊斯·塔劳克斯⁵, 弗洛里·罗森伯格^11 17, 阿兰·费舍尔^1 18 19, 达拉赫·达菲^#^三 7, 弗雷德里克·里克·劳卡特^#¹, 索伦·克内斯^#^10 20 21, 本杰明梗^#^22 5

附属公司

¹巴黎大学儿童自身免疫疾病免疫遗传学想象研究所实验室，INSERM UMR 1163，F-75015巴黎，法国。
²内科，国家罕见系统性自身免疫性疾病参考中心，AP-HP，APHP-CUP，法国巴黎科钦，F-75014。
^三巴斯德研究所，树突状细胞免疫生物学实验室，INSERM U1223，免疫学系，F-75015巴黎，法国。
⁴索邦大学，UMS037，PASS，Plateforme de cymoétrie de la Pitié-Salpétrière CyPS，F-75013 Paris，France。
⁵巴黎大学，INSERM，U970，PARCC，F-75015，法国巴黎。
⁶微生物服务，AP-HP，APHP-CUP，欧洲乔治·蓬皮杜医院，法国巴黎F-75015。
⁷巴斯德研究所，细胞计量学和生物标记UTechS，CRT，F-75015巴黎，法国。
⁸自动化诊断生物学系，科钦医院，APHP，APHP-CUP，F-75014，法国巴黎。
⁹法国巴黎，F-75014，AP-HP，APHP-CUP，Hopital Cochin，肺科。
¹⁰Equipe Mobile d’Infectiologie，Hópital Cochin，AP-HP，APHP-CUP，F-75014巴黎，法国。
¹¹巴黎大学科钦学院，INSERM U1016，CNRS UMR8104，F-75006巴黎，法国。
¹²法国巴黎F-75014，AP-HP，APHP-CUP，Hópital Cochin，Médecine Intensive et Réanimation公司。
¹³巴斯德研究所，昆虫-病毒相互作用股，UMR 2000，法国巴黎，CNRS。
¹⁴巴黎大学，法国巴黎F-75006，Pharmacologie et Evaluation des Thérapeutiques Chez l’Enfant et la Femme Enceinte EA7323。
¹⁵Recherche Clinique et Pharmacologie，AP-HP，APHP-CUP，法国巴黎，F-75014。
¹⁶巴黎大学和索邦大学，INSERM，Cordeliers研究中心，实体肿瘤功能基因组学（FunGeST），法国巴黎F-75006。
¹⁷法国巴黎AP-HP，APHP-CUP，H-pital Cochin，病毒服务中心，F-75014。
¹⁸儿科免疫病因学和风湿病科，AP-HP，APHP。法国巴黎，F-75015，Hópital Necker，CUP。
¹⁹法国巴黎大学。
²⁰巴黎大学，INSERM，IAME，F-75006 Paris，France。
²¹巴斯德研究所，抗生素规避流行病学和模型（EMAE），F-75015巴黎，法国。
²²内科，国家罕见系统性自身免疫性疾病参考中心，AP-HP，APHP-CUP，法国巴黎科钦，F-75014。benjamin.terrier@aphp.fr。

^#贡献均等。

PMID： 32661059
预防性维修识别码：项目管理委员会7402632
内政部： 10.1126/science.abc6027

严重新型冠状病毒肺炎患者I型干扰素活性受损和炎症反应

杰罗姆·哈贾杰等。科学类. 2020.

.2020年8月7日；369(6504):718-724.

doi:10.1126/science.abc6027。 Epub 2020年7月13日。

作者

杰尔·哈贾德^#^1 2, 纳德·亚蒂姆^#^2 三, 劳拉·巴纳贝¹, 奥雷连·科内奥⁴, 杰里米·布西耶^三, 尼卡·史密斯^三, 赫莱内·佩雷^5 6, 布鲁诺·夏比特⁷, 文森特·邦德^三, 卡米尔·切内维尔-戈博⁸, 保罗·布雷亚特², 尼古拉斯·卡利埃⁹, 雷米·高泽特¹⁰, 卡罗琳·莫比厄², 油炸馅饼^11 12, 纳塔莉·马林¹², 尼古拉斯-罗奇^9 11, 塔利·安妮·斯韦贝尔², 莎拉·默克林¹³, Jean-Marc Treluyer公司^14 15, 大卫·维耶^6 16, 吕克·穆通^2 11, 凯瑟琳·布朗⁴, 皮埃尔·卢伊斯·塔劳克斯⁵, 弗洛里·罗森伯格^11 17, 阿兰·费舍尔^1 18 19, 达拉赫·达菲^#^三 7, Frédéric Rieux-红葡萄酒^#¹, 索伦·克内斯^#^10 20 21, 本杰明梗^#^22 5

附属公司

¹巴黎大学儿童自身免疫疾病免疫遗传学想象研究所实验室，INSERM UMR 1163，F-75015巴黎，法国。
²内科，国家罕见系统性自身免疫性疾病参考中心，AP-HP，APHP-CUP，法国巴黎科钦，F-75014。
^三巴斯德研究所，树突状细胞免疫生物学实验室，INSERM U1223，免疫学系，F-75015巴黎，法国。
⁴索邦大学，UMS037，PASS，Plateforme de cymoétrie de la Pitié-Salpétrière CyPS，F-75013 Paris，France。
⁵巴黎大学，INSERM，U970，PARCC，F-75015，法国巴黎。
⁶微生物服务，AP-HP，APHP-CUP，Ho pital Européen Georges Pompidou，F-75015 Paris，France。
⁷巴斯德研究所，细胞计量学和生物标记UTechS，CRT，F-75015巴黎，法国。
⁸自动化诊断生物学系，法国巴黎，F-75014，APHP，APHP-CUP，Hotapital Cochin。
⁹法国巴黎，F-75014，AP-HP，APHP-CUP，Hopital Cochin，肺科。
¹⁰Equipe Mobile d’Infectiologie，Hópital Cochin，AP-HP，APHP-CUP，F-75014 Paris，France。
¹¹巴黎大学，科钦学院，INSERM U1016，CNRS UMR8104，F-75006，法国巴黎。
¹²法国巴黎F-75014，AP-HP，APHP-CUP，Hópital Cochin，Médecine Intensive et Réanimation公司。
¹³巴斯德研究所，昆虫病毒相互作用单位，UMR 2000，法国巴黎，CNRS。
¹⁴巴黎大学，法国巴黎F-75006，Pharmacologie et Evaluation des Thérapeutiques Chez l’Enfant et la Femme Enceinte EA7323。
¹⁵Recherche Clinique et Pharmacologie，AP-HP，APHP-CUP，法国巴黎，F-75014。
¹⁶巴黎大学和索邦大学，INSERM，Cordeliers研究中心，实体肿瘤功能基因组学（FunGeST），法国巴黎F-75006。
¹⁷法国巴黎AP-HP，APHP-CUP，H-pital Cochin，病毒服务中心，F-75014。
¹⁸儿科免疫病因学和风湿病科，AP-HP，APHP。法国巴黎，F-75015，Hópital Necker，CUP。
¹⁹法国巴黎大学。
²⁰巴黎大学，INSERM，IAME，F-75006 Paris，France。
²¹巴斯德研究所，抗生素规避流行病学和模型（EMAE），F-75015巴黎，法国。
²²内科，国家罕见系统性自身免疫性疾病参考中心，AP-HP，APHP-CUP，法国巴黎科钦，F-75014。benjamin.terrier@aphp.fr。

^#贡献均等。

PMID： 32661059
预防性维修识别码：项目管理委员会7402632
内政部： 10.1126/science.abc6027

摘要

2019年冠状病毒病（COVID-19）以不同的疾病进展模式为特征，表明宿主免疫反应不同。我们对50名不同疾病严重程度的新型冠状病毒肺炎患者进行了综合免疫分析。在重症和危重患者中观察到一种独特的表型，包括高度受损的干扰素（IFN）I型反应（特征是无干扰素β和低干扰素α生成和活性），这与持续的血液病毒载量和加剧的炎症反应有关。炎症部分由转录因子核因子-κB驱动，其特征是肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的生成和信号转导增加。这些数据表明，血液中I型干扰素缺乏可能是严重新型冠状病毒肺炎的标志，并为联合治疗方法提供了理论依据。

PubMed免责声明

数字

**图1。SARS-CoV-2感染患者外周血白细胞表型分析。**
(A类)根据疾病严重程度，在首次症状出现后第8天至第12天，对新冠肺炎患者全血中的淋巴细胞计数进行分析。(B类)排除粒细胞后的血白细胞viSNE图，用30个标记物染色并用质谱仪测量。根据细胞表达的标记的组合，细胞被自动分割成空间上不同的子集。LTgd、γδT细胞；MAIT，黏液相关不变T细胞；LB、B淋巴细胞。(C类)viSNE图根据疾病严重程度的细胞密度进行着色（分为健康对照组、轻度至中度、重度和危重）。红色表示细胞密度最高。(D类)CD3绝对数⁺T细胞，CD8⁺T细胞和CD3^–CD56型⁺根据疾病严重程度，新冠肺炎患者外周血中的NK细胞。(E类和F类)新冠肺炎患者淋巴细胞亚群比例（频率）。（E） CD3比例⁺淋巴细胞中的T细胞，CD8⁺CD3中的T细胞⁺T细胞和淋巴细胞中的NK细胞。（F） CD19的比例⁺淋巴细胞中的B细胞和CD19中的CD38hi CD27hi血浆消融剂⁺B细胞。(**G公司**)基于活化（CD38，HLA-DR）和衰竭（PD-1，Tim-3）标记物的表达分析特定T细胞亚群和NK细胞的功能状态。在（D）至（G）中，数据表示中值。每个点代表一名患者。*P（P）*数值采用Kruskal-Wallis检验确定，然后采用Dunn的后验进行多组比较，并与报告的中值进行比较**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.01; ****P（P）*< 0.001.

**图2。SARS-CoV-2感染的免疫转录特征。**
使用Nanostring nCounter Human Immunology_v2试剂盒，通过直接探针杂交法测定患者全血中提取的RNA和574个基因的RNA计数。(A类)所有基因的热图表示，按层次聚类排序。健康对照(n个=13名患者），轻度至中度(n个=11名患者），严重(n个=10名患者），危重(n个=11名患者）。上调基因显示为红色，下调基因显示为蓝色。(B类)描绘log10的火山图(*P（P）*值）和log2（折叠变化），以及*z（z）*每组比较的值（补充材料、材料和方法）。基因表达比较可以鉴定不同严重程度之间显著差异表达的基因（健康对照组与轻度至中度，216个基因；轻度至中度与重度，43个基因；重度与危重症，0个基因）。(C类)（左）转录数据的PCA。（中间和右侧）动力学图，显示每个基因和严重程度等级的平均标准化值，其中每条灰色线对应一个基因。每个严重程度等级的基因中值以黑色绘制。PC1和PC2富集途径的基因集富集分析在相应的动力学图中描述。

**图3。严重SARS-CoV-2感染患者的I型干扰素应答受损。**
(A类)使用反转录和无PCR-free Nanostring计数器技术显示轻度至中度患者I型干扰素相关基因表达的热图(n个=11），严重(n个=10），且至关重要(n个=11）SARS-CoV2感染和健康控制(n个= 13). 上调基因显示为红色，下调基因显示为蓝色。(B类)基于六个基因表达的ISG评分(*IFI44L*,*国际单项体育联合会27*,*RSAD2号机组*,*SIGLEC1信号*,*国际单项体育联合会1*，以及*IS15标准*)用定量RT-PCR测定轻度至中度全血细胞(n个=14），严重(n个=15），且至关重要(n个=17）患者和健康对照(n个= 18). (C类)使用Simoa和(D类)根据临床严重程度，血浆中的干扰素活性。(E类)轻度到中度(n个=14）和重症患者(n个=16）根据临床结果分为两组，即严重恶化需要机械通气（表示严重状态）。显示（左）ISG评分和（右）IFN-α2血浆浓度。(F类)根据严重程度组显示时间依赖性IFN-α2浓度。(**G公司**)浆细胞样树突状细胞（pDC）的定量，以PBMC的百分比和细胞/毫升为单位，根据严重程度分组。(**H（H）**)IFN-α刺激全血细胞前后ISG评分（10^三UI/ml持续3小时）。(我)用RT-PCR估计鼻拭子中的病毒载量，用周期阈值（Ct）表示，用数字PCR评估血液病毒载量。在（B）和（E）中，ISG评分结果表示与未刺激对照组的平均值相比表达增加了一倍，并将其标准化为*GAPDH公司*（甘油醛磷酸脱氢酶）。在（B）至（I）中，数据表示中位数。每个点代表一名患者。*P（P）*采用Kruskal-Wallis检验确定数值，然后采用Dunn的多组比较后验和Mann-Whitney检验确定两组比较的中值**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.01; ****P（P）*< 0.001.

**图4。重症SARS-CoV-2感染患者的免疫分析。**
(A类)热图显示严重和危重患者中细胞因子和趋化因子的表达有显著差异，按层次聚类排序。包括健康对照组(n个=13）和轻度至中度(n个=11），严重(n个=10），且至关重要(n个=11）名患者。上调基因显示为红色，下调基因显示为蓝色。(B类)IL-6(C类)肿瘤坏死因子-α(D类)IL-1β，和(E类)使用Simoa技术或临床级ELISA检测（补充材料、材料和方法）定量患者血浆中的IL-10蛋白。每组包括n个=10至18名患者。虚线表示检测限（LOD）。(F类)动力学图显示每个基因的平均标准化值和严重程度等级。每条灰色线对应一个属于NF-κB通路的基因。每个严重程度等级的基因中值以黑色绘制。(**G公司**)RIPK-3的血浆定量。包括每个组n个=10名患者。(**H（H）**)的绝对RNA计数（左）*CXCR2型*、（中）使用Luminex技术测量的CXCL2蛋白血浆浓度，以及（右）血液中性粒细胞计数（取决于严重程度组）。虚线表示正常上限。每组包括n个=10至13名患者。(我)的绝对RNA计数（左）*中央控制室2*; （左中）Luminex技术测定CCL2蛋白血浆浓度；和（右中）血液单核细胞计数取决于严重程度组。虚线表示正常范围。（右）非经典单核细胞百分比，取决于严重程度。每组显示n个=10至18名患者。RNA数据从纳米线计数器分析中提取（补充材料、材料和方法）。在（B）至（I）中，数据表示中值。每个点代表一个病人。*P（P）*数值采用Kruskal-Wallis检验确定，然后采用Dunn的后验进行多组比较，并与报告的中值进行比较**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.01; ****P（P）*< 0.001.

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中的注释

I型干扰素缺乏：严重新型冠状病毒肺炎患者的免疫学特征。
王Z，潘H，蒋B。 Wang Z等人。信号传输目标热。2020年9月14日；5(1):198. doi:10.1038/s41392-020-00306-4。信号传输目标热。2020 PMID：32929061 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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[2] 关伟杰、倪志勇、胡毅、梁伟华、欧春秋、何俊霞、刘磊、珊宏、雷春丽、回国顺、杜斌、李丽杰、曾国荣、袁国勇、陈瑞川、唐春丽、王涛、陈培勇、向杰、李世勇、王建立、梁志杰、彭玉霞、魏立、刘瑜、胡玉华、彭鹏、王建明、刘建勇、陈志勇、李刚、郑志杰、邱世清、罗杰。，叶长杰，朱世勇，钟南山，中国新型冠状病毒治疗专家组，2019年中国冠状病毒病的临床特征。北英格兰。《医学杂志》3821708-1720（2020）。10.1056/NEJMoa2002032-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[3] 黄C.、王毅、李昕、任磊、赵J.、胡毅、张磊、范刚、徐J.、顾旭、程梓、余T.、夏J.、魏毅、吴伟、谢旭、尹W.、李辉、刘明、肖毅、高海、郭L.、谢J.、王刚、姜荣、高中、金秋、王杰、曹B.，中国武汉2019年新型冠状病毒感染者的临床特征。《柳叶刀》395、497–506（2020）。10.1016/S0140-6736（20）30183-5-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] 黄C.、王毅、李昕、任磊、赵J.、胡毅、张磊、范刚、徐J.、顾旭、程梓、余T.、夏J.、魏毅、吴伟、谢旭、尹W.、李辉、刘明、肖毅、高海、郭L.、谢J.、王刚、姜荣、高中、金秋、王杰、曹B.，中国武汉2019年新型冠状病毒感染者的临床特征。《柳叶刀》395、497–506（2020）。10.1016/S0140-6736（20）30183-5-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Salje H.、Tran Kiem C.、Lefrancq N.、Courtejoie N.、Bosetti P.、Paireau J.、Andronico A.、HozéN.、Richet J.、Dubost C.-L.、Le Strat Y.、Lessler J.、Levy-Bruhl D.、Fontanet A.、Opatowski L.、Boelle P.-Y.、Cauchemez S.，估算法国SARS-CoV-2的负担。《科学》eabc3517（2020）。10.1126/science.abc3517-内政部-公共医学

[6] Salje H.、Tran Kiem C.、Lefrancq N.、Courtejoie N.、Bosetti P.、Paireau J.、Andronico A.、HozéN.、Richet J.、Dubost C.-L.、Le Strat Y.、Lessler J.、Levy-Bruhl D.、Fontanet A.、Opatowski L.、Boelle P.-Y.、Cauchemez S.，估算法国SARS-CoV-2的负担。《科学》eabc3517（2020）。10.1126/science.abc3517-内政部-公共医学

[7] Chow E.J.、Doyle J.D.、Uyeki T.M.，《流感病毒相关危重病：预防、诊断和治疗》。批评。护理23、214（2019）。10.1186/s13054-019-2491-9-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Chow E.J.、Doyle J.D.、Uyeki T.M.，《流感病毒相关危重病：预防、诊断和治疗》。批评。护理23、214（2019）。10.1186/s13054-019-2491-9-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] 吴C.、陈X.、蔡Y.、夏J.、周X.、徐S.、黄H.、张L.、周X.、杜C.、张Y.、宋J.、王S.、赵Y.、杨Z、徐J.、周X.、陈D.、熊W.、徐L.、周F.、江J.、白C.、郑J.、宋Y。，武汉2019年冠状病毒肺炎患者急性呼吸窘迫综合征和死亡的相关危险因素。JAMA实习生。Med.10.1001/jamaintermed.2020.0994（2020）。10.1001/jamaintermed.2020.0994-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] 吴C.、陈X.、蔡Y.、夏J.、周X.、徐S.、黄H.、张L.、周X.、杜C.、张Y.、宋J.、王S.、赵Y.、杨Z、徐J.、周X.、陈D.、熊W.、徐L.、周F.、江J.、白C.、郑J.、宋Y。，武汉2019年冠状病毒肺炎患者急性呼吸窘迫综合征和死亡的相关危险因素。JAMA实习生。Med.10.1001/jamaintermed.2020.0994（2020）。10.1001/jamaintermed.2020.0994-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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