Distinct Neutrophil Populations in the Spleen During PICS

doi:10.3389/fimmu.2020.00804

.2020年5月15日11:804。

doi:10.3389/fimmu.2020.00804。电子采集2020。

PICS期间脾脏中不同的中性粒细胞群

萨塔鲁帕·森古普塔¹, 查尔斯·考德威尔^1 2, 凡妮莎·诺梅里尼^2 三

附属公司

¹美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那蒂大学医学院外科研究部。
²美国俄亥俄州辛辛那提Shriners儿童医院研究部。
^三美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提大学医学院外科普通外科。

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PICS期间脾脏中不同的中性粒细胞群

萨塔鲁帕·森古普塔等。前部免疫. 2020.

.2020年5月15日11:804。

doi:10.3389/fimmu.2020.00804。电子采集2020。

作者

萨塔鲁帕·森古普塔¹, 查尔斯·考德威尔^1 2, 凡妮莎·诺梅里尼^2 三

附属公司

¹美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那蒂大学医学院外科研究部。
²美国俄亥俄州辛辛那提Shriners儿童医院研究部。
^三美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那蒂大学医学院外科普通外科。

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摘要

虽然急性脓毒症后的死亡率有所下降，但幸存者的长期康复仍然很差，尤其是那些出现持续炎症、免疫抑制和分解代谢综合征（PICS）的患者。虽然之前认为，对脓毒症急性期作出反应的活化中性粒细胞会迁移到脾脏进行细胞死亡并有助于免疫抑制，但我们的数据显示，在PICS小鼠模型中，脾脏中显著积聚了不同但有功能的中性粒细胞群。中性粒细胞在这种反应中的确切作用和功能尚不清楚。我们研究的目的是更好地确定脾中性粒细胞的免疫功能，以确定这是否可以深入了解PICS的发病机制。采用盲肠结扎和穿孔（CLP）小鼠模型，该模型在8天内显示了PICS的所有特征，采集脾脏，并通过流式细胞术通过Ly6G和CD11b表达鉴定中性粒细胞。几乎所有脾中性粒细胞都表达CD54，但有明显的CD54^你好和CD54^洛细胞，大多数为CD54^洛PICS期间的单元格。CD54^你好人群表现出传统的促炎特性，但趋化反应相对降低，而CD54^洛细胞的趋化性显著增强，但促炎功能显著降低。使用5-乙炔基-2'-脱氧尿苷（EdU）掺入，我们发现CD54^你好CLP后第2天的人群可能参与了紧急骨髓生成。然而，绝大多数CD54^洛人口在G区暂停₁在这个时间点处于阶段，并且没有扩散。CLP后第8天，大部分CD54^你好脾脏中的细胞不再增殖，而CD54^洛细胞，表明CD54^洛在以后的时间点，髓外造血占主导地位。几乎没有中性粒细胞产生精氨酸酶或诱导型一氧化氮合酶（iNOS），这表明它们不是抑制细胞。总的来说，我们的数据表明，PICS期间脾脏中的中性粒细胞积聚与髓外造血有关，导致产生未成熟中性粒细胞。虽然不是抑制细胞，但大多数具有较强的趋化功能，但炎症反应性较低，这可能与PICS中的免疫抑制有关。因此，在脓毒症或其他全身炎症反应后注意这些不同的中性粒细胞群对理解PICS的机制至关重要。

关键词：CD54；PICS；免疫抑制；中性粒细胞；败血症。

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图1
在持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征（PICS）小鼠中，脾脏含有CD54高表达和CD54低表达的中性粒细胞。从未接触（Unt）小鼠或CLP后小鼠（pCLP）中获取脾脏，用Ly6G、CD11b和CD54抗体对单细胞悬液进行标记，然后在不同时间点进行流式细胞术分析。散点图描绘**（A）**、Unt和pCLP第8天（PICS）小鼠脾脏中性粒细胞总数（Ly6G+CD11b+）和**（B）**表达高CD54（CD54）的中性粒细胞数量^你好)和低CD54（CD54^洛)在Unt和PICS脾脏中。黑色条表示平均值±SEM值*第页<0.05被认为是显著的。**（C）**直方图显示典型小鼠（Unt，左；PICS，右）脾脏中性粒细胞CD54表达模式，高表达（R6门）或低表达（R7门）。实验至少重复了三次。**（D）**显示CD54中性粒细胞数量的折线图^你好或lo在第2天（d2）、第4天（d4）、第6天（d6）和第8天（d8）在Unt和CLP小鼠脾脏中表达。Unt与pCLP、CD54的三元方差分析^你好与CD54lo相比，时间（天）使数据显著(第页< 0.05).

图2
CD54型^你好中性粒细胞表现出促炎特性。用Ly6G、CD11b和CD54标记来自持续炎症、免疫抑制和分解代谢综合征（PICS）小鼠的脾细胞，并用流式细胞术分别进行功能检测，如二氢罗丹明（DHR），以测量活性氧（ROS）、pHrodo（吞噬作用）和NETosis。散点图显示**（A）**DHR的ROS平均荧光强度（MFI），**（B）**pHrodo+细胞百分比，以及**（C）**MPO+H3+细胞（NETosis）和CD54的总数百分比^你好或CD54^洛表达脾中性粒细胞。实验至少重复了三次。散点图中的黑色条表示平均值±SEM值*第页<0.05被认为是显著的。

图3
CD54型^洛中性粒细胞表现出增强的趋化特性。对从持续炎症、免疫抑制和分解代谢综合征（PICS）小鼠分离的脾细胞进行趋化性分析，然后收集以标记Ly6G、CD11b、CD54，或者直接与CXCR4和CXCR2以及Ly6G，CD11b和CD54共标记，然后进行流式细胞术分析。**（A）**绘制PICS小鼠脾脏中性粒细胞趋化性百分比，以量化总趋化性以及CD54中的趋化性^你好和CD54^洛细胞。散点图显示**（B）**CXCR4和**（C）**CXCR2和**（D）**CXCR4和**（E）**CD54上的CXCR2^你好和CD54^洛PICS小鼠脾中性粒细胞。实验至少重复了两次。散点图中的黑色条表示平均值±SEM值*第页<0.05被认为是显著的。

图4
CD54型^你好细胞是第一个增殖群体，而CD54^洛细胞参与晚期循环。将CLP后第2、4、6和8天（分别为d2、d4、d6和d8）的小鼠脾细胞与Ki-67和PI以及Ly6G、CD11b和CD54进行共标记，以通过Ki-67与PI的流式细胞术门控量化细胞周期相。描绘亚G级事件百分比的条形图₁G公司₁、S和G₂/M相输入**（A）**CD54型^你好和**（B）**CD54型^洛CLP后小鼠的中性粒细胞。每一条代表CLP后小鼠脾脏在CLP后各天各细胞周期阶段事件百分比的平均值±SEM(n个= 5–8). 如前所述，对持续炎症、免疫抑制和分解代谢综合征（PICS）小鼠脾脏中性粒细胞进行5-乙炔基-2′-脱氧尿苷（EdU）检测。散点图显示**（C）**S期结束后中性粒细胞EdU掺入率高（EdU高）的百分比，以及**（D）**低教育程度合并（低教育程度），总S阶段与CD54相比^你好和CD54^洛PICS小鼠脾细胞。实验至少重复了两次。散点图中的黑色条表示平均值±SEM值*第页<0.05被认为是显著的。ns，不显著。

图5
CD54型^洛中性粒细胞不是抑制细胞。CD54高或低表达的中性粒细胞（CD54^你好和CD54^洛)根据粘附标记物CD62L和精氨酸酶1（Arg-1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的细胞内表达水平作为髓源性抑制细胞的标记物，进一步对持续炎症、免疫抑制和分解代谢综合征（PICS）小鼠进行流式细胞术分析。散点图显示**（A）**每种亚型的中性粒细胞百分比，**（B）**含有精氨酸酶-1的中性粒细胞百分比，以及**（C）**iNOS在CD62L和PICS中CD54亚群中的表达。实验重复了三次。散点图中的黑色条表示平均值±SEM值*第页<0.05被认为是显著的。

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