Functional characterization of the first missense variant in CEP78, a founder allele associated with cone-rod dystrophy, hearing loss, and reduced male fertility

doi:10.1002/humu.23993

案例报告

.2020年5月；41(5):998-1011.

doi:10.1002/humu.23993。 Epub 2020年2月12日。

CEP78中第一个错义变异体的功能特征，CEP78是一个与锥状营养不良、听力损失和男性生育力降低相关的创始等位基因

朱利亚·阿斯卡里¹, 弗兰克·皮尔曼², 彼得罗·法利内利^三 4, 图恩·罗塞尔¹, 尼娜·兰布列支¹, Kirsten A Wunderlich女士^三 5, 马蒂亚斯·瓦格纳^6 7 8, 康斯坦丁诺斯·尼科普洛斯⁹, 佩尼尔·马滕斯⁴, 伊琳娜·巴利科娃^10 11, 劳拉·德里克¹², 加布里·勒·霍尔塔佩尔¹², 奥尔加·克里斯科¹², 塔利亚·范·拉伊特姆¹, 莎拉·德·耶格尔¹, 布莱希特·吉尔曼¹, 里特·德莱克^13 14, 简·德布雷克¹⁵, 大卫·克雷滕斯¹⁶, 乔·范·多普¹⁶, 简·格里斯¹⁷, 克劳斯·巴赫特¹², 克里斯蒂安·纽霍弗¹⁸, 索菲·沃尔雷特¹⁰, 阿尔穆特·比肖夫¹⁹, 乐天B佩德森⁴, 托马斯·克洛普斯托克^19 20 21, 卡罗·里沃尔塔^{三 22 23 24}, 巴特·勒罗伊^1 10 25, 埃尔弗里德·德·贝尔¹, 弗劳克·科皮埃特斯¹

附属公司

¹比利时根特大学根特大学医院根特医学遗传学中心生物分子医学系。
²比利时根特大学佛兰德斯生物技术研究所医学与健康科学学院医学蛋白质研究系。
^三瑞士洛桑洛桑大学医学遗传学系计算生物学系。
⁴哥本哈根大学生物系，丹麦哥本哈根。
⁵德国慕尼黑大学BMC生理基因组学系。
⁶德国慕尼黑技术大学医学院人类遗传学研究所。
⁷人类遗传学研究所，亥姆霍兹-慕尼黑，德国纽黑贝格。
⁸德国纽黑堡德国福施恩特鲁姆神经基因组研究所（Institute für Neurogenomik，Helmholtz Zentrum München，Deutsches Forschungszentrum für-Gesundheit und Umwelt，GmbH）。
⁹瑞士洛桑洛桑大学医院血液科肿瘤组学实验室。
¹⁰比利时根特根特大学医院眼科。
¹¹比利时鲁汶大学医院眼科。
¹²比利时根特大学医院耳鼻咽喉科上呼吸道研究实验室。
¹³比利时根特大学生物医学分子生物学系和透射电子显微镜专家中心。
¹⁴比利时根特VIB炎症研究和生物成像中心。
¹⁵比利时根特根特大学医院神经病学系。
¹⁶比利时根特根特大学医院病理科。
¹⁷比利时根特根特大学医院人体结构与修复科。
¹⁸德国哥廷根大学医学中心人类遗传学研究所。
¹⁹德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学Friedrich-Baur-Institute神经病学系。
²⁰德国神经退行性疾病中心，德国慕尼黑。
²¹慕尼黑系统神经学集群（SyNergy），德国慕尼黑。
²²瑞士巴塞尔分子与临床眼科研究所临床研究中心。
²³瑞士巴塞尔大学医院眼科。
²⁴英国莱斯特大学遗传学和基因组生物学系。
²⁵宾夕法尼亚州费城儿童医院眼科及细胞和分子治疗中心。

PMID： 31999394
PMCID公司： PMC7187288号
内政部： 10.1002/humu.23993

案例报告

CEP78中第一个错义变异体的功能特征，CEP78是一个与锥状营养不良、听力损失和男性生育力降低相关的创始等位基因

朱利亚·阿斯卡里等。 Hum变种. 2020年5月.

.2020年5月；41(5):998-1011.

doi:10.1002/humu.23993。 Epub 2020年2月12日。

作者

朱利亚·阿斯卡里¹, 弗兰克·皮尔曼², 彼得罗·法利内利^三 4, 图恩·罗塞尔¹, 尼娜·兰布列支¹, Kirsten A Wunderlich女士^三 5, 马蒂亚斯·瓦格纳^6 7 8, 康斯坦蒂诺斯·尼科普洛斯⁹, 佩尼尔·马滕斯⁴, 伊琳娜·巴利科娃^10 11, 劳拉·德里克¹², 加布里·勒·霍尔塔佩尔¹², 奥尔加·克里斯科¹², 塔利亚·范·拉伊特姆¹, 莎拉·德·杰格尔¹, 布莱希特·吉尔曼¹, 里特·德莱克^13 14, 简·德布雷克¹⁵, 大卫·克雷滕斯¹⁶, 乔·范·多普¹⁶, 简·格里斯¹⁷, 克劳斯·巴赫特¹², 克里斯蒂安·纽霍弗¹⁸, 索菲·沃尔雷特¹⁰, 阿尔穆特·比肖夫¹⁹, 洛特·B·佩德森⁴, 托马斯·克洛普斯托克^19 20 21, 卡洛·里沃尔塔^{三 22 23 24}, 巴特·勒罗伊^1 10 25, 埃尔弗里德·德·贝雷¹, 弗劳克·科皮埃特斯¹

附属公司

¹比利时根特大学根特大学医院根特医学遗传学中心生物分子医学系。
²比利时根特大学佛兰德斯生物技术研究所医学与健康科学学院医学蛋白质研究系。
^三瑞士洛桑洛桑大学医学遗传学系计算生物学系。
⁴哥本哈根大学生物系，丹麦哥本哈根。
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⁶德国慕尼黑技术大学医学院人类遗传学研究所。
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⁹瑞士洛桑洛桑大学医院血液科肿瘤组学实验室。
¹⁰比利时根特根特大学医院眼科。
¹¹比利时鲁汶大学医院眼科。
¹²比利时根特大学医院耳鼻咽喉科上呼吸道研究实验室。
¹³比利时根特根特大学生物医学分子生物学系和传输电子显微镜专业中心。
¹⁴比利时根特VIB炎症研究和生物成像中心。
¹⁵比利时根特根特大学医院神经病学系。
¹⁶比利时根特根特大学医院病理科。
¹⁷比利时根特根特大学医院人体结构与修复科。
¹⁸德国哥廷根大学医学中心人类遗传学研究所。
¹⁹德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学Friedrich-Baur-Institute神经病学系。
²⁰德国神经退行性疾病中心（DZNE），德国慕尼黑。
²¹慕尼黑系统神经学集群（SyNergy），德国慕尼黑。
²²瑞士巴塞尔分子与临床眼科研究所临床研究中心。
²³瑞士巴塞尔大学医院眼科。
²⁴英国莱斯特大学遗传学和基因组生物学系。
²⁵宾夕法尼亚州费城儿童医院眼科及细胞和分子治疗中心。

PMID： 31999394
PMCID公司： PMC7187288号
内政部： 10.1002/humu.23993

摘要

在伴有听力损失的圆锥型营养不良症（CRDHL）中发现了中心体CEP78基因的失活变体，这是一种与Usher综合征不同的特殊表型。在这里，我们鉴定了三个CRDHL家族中第一个CEP78错义变体c.449T>c，p.（Leu150Ser）并对其进行了功能表征。该变异体在两个比利时家系中发现为双等位基因状态，在第三个德国家系中则发现为c.1462-1G>T的复合杂合状态-内反式。单倍型重建显示出创始人效应。同源性建模揭示了p.（Leu150Ser）对蛋白质稳定性的不利影响，这在患者的成纤维细胞中得到了证实。精液或鼻刷中纤毛伸长，无明显超微结构异常，提示纤毛装配受损。来自不同家庭的两名男性患者表现出精子异常导致不育。其中之一是SPAG17中一个复杂等位基因的杂合携带者，该等位基因是一种以前与常染色体隐性男性不育相关的睫状体基因。总之，我们的数据表明，CEP78中的错义创始等位基因与之前与失活变异体相关的相同感音神经CRDHL表型有关。有趣的是，CEP78表型可能随着男性不育而扩大。最后，CEP78功能丧失变体在被误诊为Usher综合征（有或无精子异常）中的作用可能被低估。

关键词：CEP78；纤毛；伴听力损失的锥状营养不良（CRDHL）；创始人；男性不育；错义。

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F.C.是pxlence的联合创始人。

数字

图1
携带c.449T>Cp.（Leu150Ser）的个体的代表性眼科照片*CEP78公司*（F1、III:2和III:5）。从左上角顺时针方向：（a）53岁男性患者OD的复合眼底图像（III:2）。血管管径严重缩小，从黄斑到中周的小白点，相对较好地保存了中央凹和周边视网膜，以及鼻中周的针状视网膜内色素沉着。（b） 47岁女性患者OS的复合眼底照片（III:5）。除了血管口径轻度缩小外，眼底基本正常。鼻上血管对视盘的异常是复合伪影。（c） III的OS的蓝光自荧光图像：5。在中央黄斑周围的圆圈中，弥漫、斑驳的超自体荧光更为明显。（d） III型OS中央黄斑的SD‐OCT:5。中心凹区变薄，视网膜外层（RPE和PRs）的清晰度明显下降。（e） OD为III的中央黄斑的SD‐OCT:2。视网膜外层变薄，代表视网膜色素上皮和视网膜色素上皮，在中央凹区保存相对较好。颞黄斑的其他视网膜层似乎相当混乱。外径，右眼（右眼）；操作系统，左眼（左眼）；SD-OCT，光谱域光学相干层析成像；PR，光感受器；视网膜色素上皮

图2
分离*CEP78公司*和*第17页*变异和c.449T>c/p（Leu150Ser）变异的单倍型重建*CEP78公司*（a）F3、II:1和II:2是c.[449T>c]的复合杂合子；[1462‐1G>T]第[Leu150Ser]页；[?]. 在F1中，两个变体p.（Pro1376LeufsTer8）和p.（Ala316Ser）在*SPAG17系列*但以顺式出现。（b）单倍型重建突出显示p.（Leu150Ser）*CEP78公司*作为创始人等位基因。完整的单倍型见表S10。M、突变等位基因；+，野生型等位基因

图3
已知位置*CEP78公司*变体。CEP78蛋白的示意图，显示了先前描述的截断变体和本研究中报告的新变体的位置（粗体）。之前发布的导致RP的变体用虚线表示。CEP78包括位于N端的多个富含亮氨酸的重复序列（LRR，灰色）和位于C端的螺旋结构域（黑色）。本研究中描述的错义变化位于一个LRR中。剪接位点替换预计会导致外显子13的跳跃。该图改编自Brunk等人（2016）的材料。视网膜色素变性

图4
（a） p.（Leu150Ser）CEP78错义变体的结构建模。基于RNA酶抑制剂结构的CEP78 N末端结构域（V42‐K198）模型的残基106‐184被用作模板。在此模型中，Leu150（L150，绿色）被其他六个亮氨酸残基包围（用箭头表示）。（b）原代成纤维细胞内源性CEP78的免疫印迹。由于预测p.（Leu150Ser）变化会影响蛋白质稳定性，因此对F1（II:2、II:8和III:5）和F3（II:1）的可用原代成纤维细胞中CEP78的蛋白质水平进行了评估。在纯合子/复合杂合子和杂合子个体中分别检测到不可检测的蛋白质或严重降低的CEP78水平。（c）在三个独立的western blot上计算CEP78的相对量。与对照组相比，杂合携带者中CEP78的数量减少(*第页=* .0075），在纯合/复合杂合患者中几乎检测不到(第页 = .0048). M、突变（黑色：c.1462‐1G>T；红色：c.449T>c）；+，野生型

图5
（a）睫状体长度分析。纯合（F1、III:2和III:5）和杂合（F1，II:2和II：8）个体的成纤维细胞显示出显著长于未受影响的对照个体的初级纤毛(第页 < .001). （b） EM纤毛。从一名受累个体（F1，III:2）和一名杂合携带者（F1，II：8）获得的鼻刷标本中的纤毛超微结构呈现传统的9+2微管双重结构。比例尺为100或500纳米。EM、电子显微镜

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