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.2019年10月22日；10(11):796.
doi:10.1038/s41419-019-1966-6。

CCL14通过调节细胞周期和促进细胞凋亡，成为HCC的一种新的预后因子和肿瘤抑制因子

朱梦萱 1, 徐伟岳 2, 川元伟 1, Jing Huang（黄晶） 2, 徐洁田 2, 张玉业 2, 燕赵 1, 陈杰（音译） 1, 双双洞 1, 刘斌斌（Binbin Liu） 三, 梁春敏 4
附属公司

CCL14通过调节细胞周期和促进细胞凋亡，成为HCC的一种新的预后因子和肿瘤抑制因子

朱梦萱等人。 细胞死亡病. .

摘要

CCL14是CC趋化因子的成员，其在肝细胞癌（HCC）中的作用尚不清楚。本研究采用组织芯片（TMA）分析了复旦大学中山医院171例配对肿瘤和肿瘤周组织中CCL14的表达。我们首次发现，与癌周组织相比，HCC肿瘤组织中CCL14表达下调（P=0.01）。同时，CCL14在肝癌组织中的低表达与预后不良有关（P=0.035）。CCL14在高分化（P=0.026）、肝硬化（P=0.003）和无肿瘤包膜（P=0.02）亚组中也显示出其预测价值。通过CCL14的过度表达和体外敲除，进一步研究了肝癌细胞系的潜在机制。我们发现CCL14的过度表达抑制了肝癌细胞的增殖并促进了其凋亡。最后，通过动物体内异种移植瘤模型验证了该作用。结果表明，CCL14的过度表达可抑制裸鼠肿瘤的生长。有趣的是，我们的数据还暗示CCL14通过抑制Wnt/β-catenin通路的激活发挥这些作用。这些发现表明CCL14是肝癌的一个新的预后因子，并可作为肿瘤抑制因子。

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数字

图1
图1。CCL14在肝癌组织中的相对表达及其临床意义。
一CCL14用IHC染色的TMA代表性图像。比例尺，×400，50μm。b条分析了肝细胞癌和癌周组织在TMA中CCL14蛋白的表达。c（c）CCL14蛋白在六对有代表性的肝癌组织中的表达及代表性的条带。d日根据TMA中CCL14的表达，171例HCC患者总生存率的Kaplan-Meier曲线。e（电子）CCL14在高分化、肝硬化和无肿瘤包膜亚组中的预后价值
图2
图2。CCL14在体外抑制肝癌细胞的增殖。
一采用Western blot方法检测6种肝癌细胞系（包括SMMC-7721、Huh-7、HepG2、Hep3B、MHCC-97L、MHCC-77H和HCCLM3）的CCL14。b条CCL14通过编码CCL14的重组慢病毒在LM3细胞中过度表达（CCL14组），并被Huh7细胞（siRNA1，siRNA2组）中针对CCL14靶向的两个siRNA-特异性序列敲除，这已被Western blot证实。siRNA2序列发挥了更特殊的功能。载体组是指LM3细胞感染空白慢病毒作为对照组。si-NC组是指Huh7细胞感染CCL14非特异性siRNA作为正常对照组。c（c）通过CCK8分析，CCL14的过度表达显著降低了LM3细胞的生长速度。d日通过CCK8分析，siRNA下调CCL14可显著提高Huh7细胞的生长速度。e（电子）LM3细胞中CCL14的过度表达增加了菌落数，而Huh7细胞中CCL14的下调减少了菌落。（f）指示细胞中BrdU掺入的代表性显微照片和量化*P（P） < 0.05, **P（P） < 0.01, ***P（P） < 0.001, ****P（P） < 0.0001
图3
图3。CCL14调节细胞周期并促进凋亡。
一通过流式细胞术分析，LM3中CCL14的过度表达增加了G0/G1期细胞的百分比和凋亡细胞的比率。b条流式细胞术分析显示，敲除Huh7中CCL14可降低G0/G1期细胞百分比和凋亡细胞率*P（P） < 0.05, **P（P） < 0.01
图4
图4。CCL14在裸鼠体内抑制肝癌的肿瘤生长。
一42天时五只裸鼠切除肿瘤的图像。与对照载体组相比，CCL14组肿瘤较小。b条荷瘤动物模型(n个 = 5） 建造完成。每6天测量肿瘤体积。CCL14组肿瘤生长速度慢于对照载体组。c（c）CCL14组肿瘤重量减轻。d日42天时si-NC组和siRNA2组肿瘤的图像。与si-NC组相比，siRNA2组的肿瘤更大。e（电子）siRNA2组肿瘤生长速度快于si-NC组。（f）siRNA2组肿瘤重量增加。克切片中PCNA和BCL2的H&E染色和免疫组织化学染色的代表图。CCL14组肿瘤切片PCNA和BCL2染色较低**P（P） < 0.01, ***P（P） < 0.001, ****P（P） < 0.0001
图5
图5。CCL14对Wnt/β-catenin信号通路的调节。
一western blot分析LM3细胞中Wnt/β-catenin信号通路的几个关键蛋白。慢病毒过度表达CCL14可降低p-GSK3β（S9）、β-catenin、cyclin D1和c-Myc的表达。b条Western blot分析也用于检测Huh7细胞中Wnt/β-catenin信号通路。siRNA2下调CCL14显著增加p-GSK3β（S9）、β-catenin、cyclin D1和c-Myc的表达。c（c）TMA cyclinD1和c-Myc免疫组化染色的代表性图像。CCL14表达与cyclinD1和c-Myc水平呈负相关**P（P） < 0.01, ***P（P） < 0.001, ***P（P） < 0.001
图6
图6。CCL14通过Wnt/β-catenin信号通路抑制肝癌细胞增殖。
一用对照载体和CCL14慢病毒转染LM3细胞，用DKK1处理并收获用于Western blot分析。b条用si-NC和siRNA2转染的Huh7细胞，用DKK1处理并收获用于蛋白质印迹分析。c（c）将对照载体和CCL14慢病毒转染LM3细胞，用DKK1处理，CCK8检测。d日用si-NC和siRNA2转染的Huh7细胞，用DKK1处理并通过CCK8测定检测**P（P） < 0.01, ***P（P） < 0.001, ****P（P） < 0.0001
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