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.2019年4月26:13:1335-1345。
doi:10.2147/DDDT。S199182。 2019年eCollection。

咖啡酸苯乙酯通过抑制NF-κB通路抑制鼻咽癌细胞的生长和转移

梁玉山 1 2, 冯国飞 1 2, 梁武 三, 钟素华 1 2, 高晓宇 1 2, 严彤（Yan Tong） 1 2, 崔婉萌 1, 秦永英 1, 徐文清 1, 薛晓 1 2, Zhe Zhang（张哲） 1 2, 黄光武 1 2, 周晓英 1 4
附属公司

咖啡酸苯乙酯通过失活NF-κB通路抑制鼻咽癌细胞的生长和转移

梁玉山等。 药物开发治疗. .

摘要

目的：咖啡酸苯乙酯（CAPE）是从蜂胶中提取的主要多酚，对多种肿瘤有抑制作用。本研究旨在评估CAPE对鼻咽癌（NPC）的抑制作用，评价CAPE对NPC细胞放疗敏感性的协同作用，并进一步阐明可能的分子机制。材料和方法：采用CCK-8法分析细胞增殖能力。采用集落形成实验评价CAPE处理后鼻咽癌细胞的克隆形成能力和放射敏感性。采用伤口愈合和穿孔实验评估细胞的运动性。western blot分析检测上皮-间充质细胞转化（EMT）关键分子的表达，克隆形成分析检测辐射敏感性的变化。使用cDNA微阵列分析来确定有和没有CAPE处理的差异表达基因，并确定基因功能的基因本体富集和KEGG途径。流式细胞术和western blot分析检测细胞周期和凋亡。结果：CAPE抑制鼻咽癌细胞系的生存能力具有时间和剂量依赖性。它诱导NPC细胞凋亡，同时Bcl-XL表达降低，PARP裂解和Bax表达增加。CAPE诱导G1期阻滞，CDK4、CDK6、Rb和p-Rb表达降低。EMT通路降低了鼻咽癌细胞的迁移和侵袭能力。CAPE处理增强了鼻咽癌细胞的辐射敏感性。CAPE通过抑制p65亚单位从细胞质到细胞核的易位，特异性抑制核因子κB（NF-κB）信号通路。CAPE治疗与化疗和放疗具有协同作用。结论：CAPE可能抑制NPC细胞的增殖和转移，但通过抑制NF-κB途径增强NPC治疗的放射敏感性。CAPE可能是一种潜在的鼻咽癌治疗药物。

关键词：CAPE；NF-κB通路；转移；鼻咽癌；增殖。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

数字

图1
图1
CAPE对鼻咽癌细胞活力和集落形成能力的影响。(一个)用1–80µM CAPE处理CNE2、CNE2-EBV、HK1和HK1-EBV细胞24、48和72小时，并通过CCK8分析评估细胞活力。数据为三个独立实验的平均值±SD。(B类)随着CAPE浓度的增加，CNE2和CNE2EBV细胞的克隆形成能力。用20和40µM CAPE处理细胞24小时，重新种植，并培养12-14天以形成菌落。结晶紫染色后在CAPE浓度下对CNE2和CNE2EBV细胞进行代表性集落形成分析。(C类)每个显微镜视野中CNE2和CNE2EBV细胞的菌落数。数据为三个独立实验的平均值±SD**第页<0.01; ***第页与对照组相比<0.001。(D类)文氏图显示在HK1和HK1-EBV细胞系中暴露于100μM CAPE 24小时后，基因重叠且表达显著改变。(E类)CAPE治疗后鼻咽癌细胞中前10个显著上调和下调的基因本体分类。(F类)上调和下调DEG的前10个重要KEGG途径。
图2
图2
CAPE治疗通过增加caspase3/7活性和调节凋亡相关蛋白表达诱导NPC细胞凋亡。用CAPE处理24小时后，对细胞进行流式细胞术分析。(一个)流式细胞术检测鼻咽癌细胞凋亡。右边的直方图显示凋亡期细胞的比例。独立样本t吨-检测细胞凋亡率。(B类)在CAPE或DMSO处理24小时后，通过caspase-Glo 3/7分析测定caspase-3/7的活性。数据为重复进行的三个独立实验的平均值±SD。(C类)用指定浓度的CAPE处理或不处理24小时的培养的NPC细胞中Bcl-xl、BAX、PARP和裂解的PARP水平的蛋白质印迹分析；GAPDH是一种负载控制。数据为三个独立实验的平均值±SD*第页<0.05, **第页<0.01, ***第页<0.001，与DMSO相比。
图3
图3
CAPE治疗通过下调细胞周期相关蛋白（CDK4、CDK6、Rb和p-Rb）抑制NPC细胞的细胞周期进程。CAPE处理细胞24小时，收获细胞，并用碘化丙啶染色，以流式细胞术检测细胞周期分布。(一个)鼻咽癌细胞代表性流式细胞术；右直方图表示G1、S和G2/M期细胞的比例。学生的t吨-对细胞周期分布的百分比进行测试。(B类)Western blot检测经CAPE指示浓度处理或不处理24小时的培养NPC细胞中CDK4、CDK6、Rb和pRb的蛋白表达；GAPDH是一种负载控制。(C类)细胞周期的分布。结果是重复进行的三个独立实验的平均值。数据为三个独立实验的平均值±SD*第页<0.05, **第页<0.01, ***第页<0.001，与DMSO相比。
图4
图4
CAPE在体外抑制鼻咽癌细胞的侵袭和迁移。(一个)经或不经CAPE处理的CNE2、CNE2EBV、HK1和HK1EBV细胞的Transwell侵袭试验。在x100拍摄图像。数据是三个独立实验的代表。相应的图表表示每个显微视野中侵袭性鼻咽癌细胞的数量。(B类)采用伤口愈合试验评估CAPE治疗后NPC细胞的迁移率。相应的直方图表示每个微观场的间隙闭合百分比。(C类)CAPE治疗24小时后EMT相关因子蛋白水平的Western blot分析。数据为三个独立实验的平均值±SD*第页<0.05, **第页<0.01, ***第页与DMSO相比<0.001。β-catenin、Vimentin、MMP9和E-cadherin的相对表达直方图。
图5
图5
CAPE处理抑制了NF-κB亚单位p65从细胞质向细胞核的移位，并下调了鼻咽癌细胞中的IKBa。NPC细胞与CAPE预孵育24小时，并采集细胞质和细胞核提取物。(一个)Western blot分析细胞质p65和IKBa表达水平以及细胞核p65表达水平。GAPDH是细胞质的负荷控制，组蛋白3是细胞核的负荷控制。(B类)细胞质p65、细胞核p65和IKBa的相对表达直方图*第页<0.05, **第页与DMSO相比<0.01。
图6
图6
CAPE对鼻咽癌细胞的放射增敏和化疗敏感性作用。CNE2和CNE2EBV细胞与CAPE预孵育24小时，然后暴露于分级剂量的X射线辐射。(一个)用20和40μM CAPE对CNE2和CNE2EBV细胞进行克隆存活试验。(B类)CCK8检测顺铂联合CAPE和顺铂单独治疗的NPC细胞的存活率*第页<0.05, **第页<0.01, ***第页<0.001比较DMSO和IR+CAPE 40μM+第页对比DMSO和IR+CAPE 20μM，<0.05。
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