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.2019年2月；17(2):1595-1602.
doi:10.3892/ol.2018.9787。 Epub 2018年12月3日。

NOS1上调ABCG2表达对卵巢癌细胞DDP耐药的影响

李晓萱 1, 邹志伟 2, 焦汤 1, 郑友红 1, 于柳 1, 阎罗 1, 刘秋珍 2, 王一峰 1
附属公司

NOS1上调ABCG2表达对卵巢癌细胞DDP耐药的影响

李晓萱等。 Oncol Lett公司. 2019年2月.

摘要

据报道，一氧化氮合酶1（NOS1）可促进多种癌症进程，包括化疗耐药性。然而，NOS1在化疗耐药中的作用尚不清楚。ATP-结合盒，亚家族G，成员2（ABCG2）已被确定为多种癌症（包括卵巢癌）多药耐药的分子原因。本研究观察到，在卵巢癌细胞中，ABCG2的表达在顺式二胺二氯铂（顺铂/DDP）治疗后显著上调，此外NOS1的表达呈增加趋势。此外，基因表达综合数据集（GSE26712和GSE51373）中卵巢癌化疗耐药谱中NOS1和ABCG2的水平高于化疗敏感谱。此外，NOS1的过度表达可以上调ABCG2的表达，并且ABCG2表达被NOS1选择性抑制剂（N-PLA）抑制。在细胞存活分析中，NOS1似乎增加了DDP抵抗的可能性，而这种作用通过添加ABCG2抑制剂（维拉帕米）而被逆转。本研究表明，NOS1诱导的化疗耐药部分由ABCG2表达上调介导。这一结果表明卵巢癌中NOS1的表达与ABCG2相关的化疗耐药之间存在联系。

关键词：ATP结合盒；耐药；顺二氨基二氯磷灰石；成员2；一氧化氮合酶1；卵巢癌；G亚科。

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数字

图1。
图1。
DDP治疗后NOS1和ABCG2的表达水平增加。（A） NOS1表达与ABCG2表达显著正相关*P<0.05。（B） DDP治疗增加了NOS1和ABCG2蛋白水平，L-NAME和N-PLA逆转了这种作用*P<0.05。DDP耐药卵巢癌组织中NOS1和ABCG2的（C和D）mRNA水平高于DPP敏感卵巢癌组织*P<0.05。一氧化氮合酶1；ABCG2，ATP结合盒，G亚家族，成员2；DPP、顺铂/顺铂；L名称，Nω-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐；N-聚乳酸，Nω-丙基-L-精氨酸盐酸盐。
图2。
图2。
NOS1上调ABCG2的表达。（A） L-NAME治疗降低ABCG2 mRNA和蛋白水平*P<0.05。（B） N-PLA降低ABCG2的表达*P<0.05。（C） 与对照细胞相比，NOS1过度表达细胞中ABCG2的表达水平更高*P<0.05。（D） ABCG2在NOS1过表达组织中的表达高于对照组。放大倍数，×400；标尺，20µm*P<0.05。一氧化氮合酶1；ABCG2，ATP结合盒，G亚家族，成员2；L名称，Nω-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐；N-聚乳酸，Nω-丙基左旋精氨酸盐酸盐；Con，控制。
图3。
图3。
NOS1在卵巢癌细胞系中对DDP的耐药性起作用。（A） SKOV-3细胞对DDP的抗性高于OVCAR-3细胞。（B） 与阴性对照组相比，组成性过表达NOS1的OVCAR-3细胞对DDP的耐药性更强。（C） 转染si-NOS1后，SKOV-3细胞对DDP的耐药倾向于低于阴性对照。数值表示为与未处理细胞相比的比率，是8-10孔的平均值±SD。一氧化氮合酶1；DPP、顺铂/顺铂；si，小干扰RNA-NC，阴性对照。
图4。
图4。
ABCG2抑制剂可逆转NOS1诱导的DDP抗性。在DDP处理下，NOS1过表达细胞比对照细胞表现出更大的细胞活力。当与维拉帕米合用时，这种作用被显著逆转。数值表示为与未处理细胞相比的比率，是8-10孔的平均值±SD*P＜0.05。一氧化氮合酶1；DPP、顺铂/顺铂；ABCG2，ATP结合盒，G亚家族，成员2-NC，阴性对照。
图5。
图5。
NOS1增强DDP诱导的细胞凋亡和非凋亡细胞死亡。（A） 在化疗应激下，L-NAME和N-PLA使OVCAR-3细胞对DDP敏感。（B、C和D）用DDP和NOS抑制剂或NO供体（DETA-NONOate）处理的细胞的凋亡谱。NOS1选择性抑制剂N-PLA显著增加DDP诱导的凋亡和非凋亡细胞死亡*P<0.05。一氧化氮合酶1；DPP、顺铂/顺铂；L名称，Nω-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐；N-聚乳酸，Nω-丙基左旋精氨酸盐酸盐；DETA、DETA-NONOate；Con，控制。
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