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.2019年3月；43(3):1271-1280.
doi:10.3892/ijmm.2019.4059。 Epub 2019年1月10日。

SIRT1通过PPARα/FoxO1信号通路介导RNA结合蛋白QKI 5在非酒精性脂肪性肝病小鼠甘油三酯合成中的作用

张伟彦（Weiyan Zhang） 1, 岳阳 1, 刘伟（音译） 1, 金陵洞 2, 陈京龙 三
附属公司

SIRT1通过PPARα/FoxO1信号通路介导RNA结合蛋白QKI 5在非酒精性脂肪性肝病小鼠甘油三酯合成中的作用

张伟彦（Weiyan Zhang）等。 国际分子医学杂志. 2019年3月.

摘要

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是胰岛素抵抗、脂肪酸积累、氧化应激和脂肪毒性的结果。本研究旨在阐明Sirtuin 1（SIRT1）介导的震动5（QKI 5）对NAFLD小鼠模型肝脏甘油三酯（TG）合成的影响。在小鼠中建立高脂饮食诱导的NAFLD模型，并分离小鼠肝细胞以表征SIRT1介导的QKI 5对肝脏TG合成的影响。记录体重和肝脏湿重。此外，使用自动生物化学分析仪评估血清总胆固醇、甘油三酯、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶的水平。苏木精-伊红染色观察肝组织的组织形态学改变。同时检测血清中SIRT1的浓度。NAFLD活动评分（NAS）用于评估疾病严重程度。测定细胞或组织中TGs的合成，并检测SIRT1、QKI 5、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α和叉盒蛋白O1（FoxO1）的蛋白水平。在NAFLD小鼠模型中，SIRT1或QKI 5的表达水平和QKI5的乙酰化水平降低。QKI 5被SIRT1去乙酰化，SIRT1有助于抑制小鼠NAFLD的进展，并通过PPARα/FoxO1信号通路抑制体内外TG合成。综上所述，本研究结果表明，SIRT1脱乙酰化QKI 5（一种RNA结合蛋白）显著影响NAFLD小鼠模型肝脏中TG的合成。此外，它通过转录后调节PPARα的表达激活转录因子FOXO1，并进一步抑制TGs的合成，从而抑制NAFLD的进展。

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数字

图1
图1
SRT1720可逆转HFD小鼠的代谢紊乱。与对照组小鼠相比，喂食HFD的小鼠在8个月大时变得肥胖。（A） 模型组和载体组小鼠的体重和（B）相对脂肪质量比显著增加，但SRT1720处理的小鼠仅增加了约20%。通过（C）血浆总TG和（D）TC水平测定，模型小鼠和运载小鼠出现高脂血症。SRT1720可逆转高脂血症。（E） 肝脏的图像。（F） 与血脂增加相一致，HFD模型小鼠在8个月大时表现出明显的脂肪肝增大，SRT1720使脂肪肝减小。数据以三个独立实验的平均值±标准偏差表示。*P<0.05和**P<0.01。HDF，高脂肪饮食；甘油三酯；TC，总胆固醇。
图1
图1
SRT1720可逆转HFD小鼠的代谢紊乱。与对照组小鼠相比，喂食HFD的小鼠在8个月大时变得肥胖。（A） 模型组和载体组小鼠的体重和（B）相对脂肪质量比显著增加，但SRT1720处理的小鼠仅增加了约20%。通过（C）血浆总TG和（D）TC水平测定，模型小鼠和运载小鼠出现高脂血症。SRT1720可逆转高脂血症。（E） 肝脏的图像。（F） 与血脂增加相一致，HFD模型小鼠在8个月大时表现出明显的脂肪肝增大，SRT1720使脂肪肝减小。数据以三个独立实验的平均值±标准偏差表示。*P<0.05和**P<0.01。HDF，高脂肪饮食；甘油三酯；TC，总胆固醇。
图2
图2
SRT1720可逆转NAFLD小鼠的病理和脂质代谢变化。（A） 使用H&E和油红O染色以及（B）肝脏切片油红O着色定量（放大倍数×400）分别测量，8个月龄HFD模型小鼠的肝脏脂质含量与同窝对照小鼠相比显著增加。这些数据表明肝脏脂肪变性的典型病理学。与对照组相比，HFD模型中提取的（C）肝甘油三酯和（D）胆固醇的含量显著增加，但SRT1720降低。数据以三个独立实验的平均值±标准偏差表示。*P<0.05和**P<0.01。HDF，高脂肪饮食；非酒精性脂肪肝；H&E、苏木精和曙红。
图2
图2
SRT1720可逆转NAFLD小鼠的病理和脂质代谢变化。（A） 使用H&E和油红O染色以及（B）肝脏切片油红O着色定量（放大倍数×400）分别测量，8个月龄HFD模型小鼠的肝脏脂质含量与同窝对照小鼠相比显著增加。这些数据表明肝脏脂肪变性的典型病理学。与对照组相比，HFD模型中提取的（C）肝甘油三酯和（D）胆固醇的含量显著增加，但SRT1720降低。数据以三个独立实验的平均值±标准偏差表示。*P＜0.05**P<0.01。HDF，高脂肪饮食；非酒精性脂肪肝；H&E、苏木精和曙红。
图3
图3
SRT1720可逆转非酒精性脂肪肝小鼠的血清变化和NAS评分升高。在模型小鼠中测定（A）ALT和（B）AST的血浆活性轻度升高。然而，经SRT1720治疗的小鼠没有出现肝损伤或血浆ALT和AST活性的炎症改变的迹象。（C） 模型小鼠血清SIRT1水平显著低于对照组，但SRT1720逆转了SIRT1的水平。（D） 与对照小鼠相比，模型组和载体组的NAS显著升高。与模型组和车辆组相比，SRT1720组的NAS有所改善，但仍高于对照组小鼠。数据以三个独立实验的平均值±标准偏差表示。*P<0.05和**P<0.01。丙氨酸氨基转移酶；天冬氨酸转氨酶；SIRT1、Sirtuin 1；NAS，非酒精性脂肪肝活动评分。
图4
图4
SIRT1介导NAFLD小鼠甘油三酯的合成，与QKI 5和PPARα/FoxO1信号通路相关体外本研究中使用了FOXO1抑制剂（AS1842856）。结果表明，FOXO1抑制剂抑制了FOXOl和PPARα，而SRT1720对此进行了逆转。AS1842856未抑制SIRT1或QKI 5的表达。肝脏SIRT1通过PPARα/FOXO1信号通路调节QKI 5的表达。非酒精性脂肪肝；过氧化物酶体增殖物激活受体α；FOXO1，叉盒蛋白O1；QKI 5，震动5；SIRT1、Sirtuin 1。
图5
图5
SIRT1调节QKI 5的乙酰化水平。（A） 在模型小鼠的肝组织中，QKI 5的乙酰化水平升高，但SRT1720逆转了这一点。（B） 抑制SIRT1（烟酰胺）可诱导QKI 5乙酰化增加，但SRT1720处理的肝细胞乙酰化减少。（C） SIRT1的siRNA诱导QKI 5乙酰化增加，但在用Ad-SIRT1处理的肝细胞中降低。蛋白质相互作用的结果证实了（D）SIRT1和（E）QKI 5之间的相互作用，SRT1720组的水平比模型小鼠升高。QKI 5，震动5；SIRT1，Sirtuin 1；小干扰RNA；腺病毒；免疫沉淀；WB，western blotting。
图6
图6
肝脏SIRT1通过PPARα/FoxO1信号通路调节非酒精性脂肪性肝病小鼠甘油三酯的合成体内在原代肝细胞中，SRT1720增强SIRT1、QKI 5、FOXO1和PPARα的表达。（A） 烟酰胺降低了SIRT1的表达，这也诱导了QKI 5、FOXO1和PPARα的下调。（B） SRT1720导致细胞内甘油三酯含量降低，而烟酰胺增加了原代肝细胞中甘油三酸酯的含量。（C） 在原代肝细胞中，Ad-SIRT1增强了SIRT1、QKI 5、FOXO1和PPARα的表达，而SIRT1的siRNA抑制了这些表达。（D） SRT1720降低了原代肝细胞中的甘油三酯含量，这是由SIRT1 siRNA促进的。数据显示为三个独立实验的平均值±标准偏差。*P<0.05和**P<0.01。PPARα，过氧化物酶体增殖物激活受体α；FOXO1，叉盒蛋白O1；QKI 5，震动5；SIRT1，Sirtuin 1；小干扰RNA；腺病毒。
图7
图7
使用免疫组织化学和western blot分析小鼠SIRT1、QKI 5、FOXO1和PPARα的表达水平。（A） 免疫组织化学（放大倍率，×400）结果证实，在非酒精性脂肪肝模型小鼠中，SIRT1和QKI 5的表达水平下调，但SRT1720促进了其表达。（B） Western blotting显示模型小鼠中SIRT1和QKI 5的表达水平降低，SRT1720逆转了这一点。过氧化物酶体增殖物激活受体α；FOXO1，叉盒蛋白O1；QKI 5，震动5；SIRT1、Sirtuin 1。
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