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.2019年3月25日;59(3):1253-1268.
doi:10.1021/acs.jcim.8b00785。 Epub 2019年1月24日。

ADME-Tox性质的预测多任务深度神经网络模型:从大数据集学习

ADME-Tox属性的预测性多任务深度神经网络模型:从大数据集学习

简·温泽尔等。 J Chem Inf模型. .

摘要

成功的药物发现项目需要控制和优化与药代动力学、药效学和安全性相关的化合物特性。虽然公共和企业ADME-Tox(吸收、分布、排泄、代谢和毒性)数据库的容量和化学型覆盖率不断增长,但深层神经网络(DNN)作为一种变革性的人工智能技术出现,用于分析这些具有挑战性的数据。自动识别相关特征,同时也可以将适当的数据组合到多任务网络中,以评估隐含相关数据集的多个ADME-Tox参数之间的隐藏趋势。在这里,我们描述了一种新颖的、完全工业化的方法,用于参数化和优化DNN的设置、训练、应用和可视化解释,以模拟ADME-Tox数据。研究性质包括不同物种的微粒体不稳定性、Caco-2/TC7细胞的被动渗透性和logD。使用公共或公司数据库中多达50000种化合物开发统计模型。DNN超参数的选择以及分子描述符的类型和数量对成功的DNN建模都很重要。多个ADME-Tox属性的交替学习产生了一种多任务方法,与DNN单任务模型相比,它在大多数研究数据集上表现出统计上的优越性,还提供了一种可扩展的方法来从异构数据预测ADME-Tax属性。例如,使用外部验证集的预测质量从R提高了2比较人类代谢不稳定性数据中单任务和多任务DNN网络的0.6到0.7。除了统计评估之外,还引入了一种新的可视化方法来解释称为“响应图”的DNN模型,该方法有助于基于结构碎片化和衍生化检测局部属性梯度。如CRCX3拮抗剂和肾素抑制剂所示,该方法成功应用于可视化片段贡献,以指导药物发现计划的进一步设计。

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