De novo and inherited loss-of-function variants of ATP2B2 are associated with rapidly progressive hearing impairment

doi:10.1007/s00439-018-1965-1

.2019年1月；138(1):61-72.

doi:10.1007/s00439-018-1965-1。 Epub 2018年12月8日。

ATP2B2的从头和遗传性功能丧失变体与快速进展性听力损伤相关

附属公司

¹荷兰奈梅亨拉德布大学医学中心耳鼻咽喉头颈外科听力与基因。
²荷兰奈梅亨Radboud大学医学中心Donders大脑、认知和行为研究所。
^三荷兰莱顿大学医学中心临床遗传学系。
⁴荷兰莱顿LUMC耳鼻咽喉头颈外科。
⁵荷兰格罗宁根大学医学中心临床遗传学系。
⁶荷兰格罗宁根大学医学中心耳鼻咽喉头颈外科。
⁷荷兰阿姆斯特丹Vrije大学阿姆斯特丹UMC临床遗传学系。
⁸阿姆斯特丹公共卫生研究所耳鼻喉科、头颈外科、耳和听力科、阿姆斯特丹UMC、荷兰阿姆斯特丹Vrije大学。
⁹荷兰奈梅亨6500 HB，邮政信箱9101，内部邮政编码855，Radboud大学医学中心人类遗传学系，听力与基因。
¹⁰荷兰奈梅亨Radboud大学医学中心耳鼻咽喉头颈外科听力与基因。Hannie.Kremer@Radboudumc.nl。
¹¹荷兰奈梅亨Radboud大学医学中心Donders大脑、认知和行为研究所。Hannie.Kremer@Radboudumc.nl。
¹²荷兰奈梅亨6500 HB，邮政信箱9101，内部邮政编码855，Radboud大学医学中心人类遗传学系，听力与基因。Hannie.Kremer@Radboudumc.nl。

PMID： 30535804
预防性维修识别码： PMC6514080型
内政部： 2007年10月10日/00439-018-1965-1

ATP2B2的从头和遗传性功能丧失变体与快速进展性听力损伤相关

杰罗恩·史密茨等人。人类遗传学. 2019年1月.

.2019年1月；138(1):61-72.

doi:10.1007/s00439-018-1965-1。 Epub 2018年12月8日。

附属公司

¹荷兰奈梅亨Radboud大学医学中心耳鼻咽喉头颈外科听力与基因。
²荷兰奈梅亨Radboud大学医学中心Donders大脑、认知和行为研究所。
^三荷兰莱顿大学医学中心临床遗传学系。
⁴荷兰莱顿LUMC耳鼻咽喉头颈外科。
⁵荷兰格罗宁根大学医学中心临床遗传学系。
⁶荷兰格罗宁根大学医学中心耳鼻咽喉头颈外科。
⁷荷兰阿姆斯特丹Vrije大学阿姆斯特丹UMC临床遗传学系。
⁸阿姆斯特丹公共卫生研究所耳鼻喉科、头颈外科、耳和听力科，阿姆斯特丹大学医学院，荷兰阿姆斯特丹Vrije大学。
⁹荷兰奈梅亨6500 HB，邮政信箱9101，内部邮政编码855，Radboud大学医学中心人类遗传学系，听力与基因。
¹⁰荷兰奈梅亨Radboud大学医学中心耳鼻咽喉头颈外科听力与基因。Hannie.Kremer@Radboudumc.nl。
¹¹荷兰奈梅亨Radboud大学医学中心Donders大脑、认知和行为研究所。Hannie.Kremer@Radboudumc.nl。
¹²荷兰奈梅亨6500 HB，邮政信箱9101，内部邮政编码855，Radboud大学医学中心人类遗传学系，听力与基因。Hannie.Kremer@Radboudumc.nl。

PMID： 30535804
预防性维修识别码： PMC6514080型
内政部： 2007年10月10日/00439-018-1965-1

摘要

ATP2B2对PMCA2 Ca进行编码²⁺通过挤压钙，在维持毛细胞离子稳态等方面发挥重要作用的泵²⁺从静纤毛到内淋巴。已描述了该基因的几种小鼠模型；功能丧失缺陷杂合小鼠表现为快速进行性高频听力损伤。迄今为止，ATP2B2仅被报道为修饰物，或与CDH23共同作用于人类听力损伤的双基因机制。荷兰和波兰起源的听力受损指数病例的全外显子测序显示五种新的ATP2B2杂合（预测为）功能丧失变体。两种变体，c.1963G>T（p.Glu655*）和c.955delG（p.Ala319fs），重新出现。在常染色体显性遗传型听力损伤的家族中，发现了三种变体c.397+1G>A（p.？）、c.1998C>A（p.Cys666*）和c.2329C>T（p.Arg777*）。经过正常的新生儿听力筛查，在大约3-6岁时诊断出一种快速进展的高频听力损伤。受试者没有平衡问题，前庭测试也没有出现异常。没有证据表明耳蜗后病理或内耳结构异常。尽管ATP2B2和CDH23杂合错义变异体的双基因遗传模式被报道为听力损伤，但我们的研究结果表明，在ATP2B2-功能丧失变异体患者中，听力损伤是单基因原因。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
家谱和种族隔离*ATP2B2型*变体。VA1–VA5，中的变体*ATP2B2型*如表1和本图所示。变体VA1–VA5的命名依据转录本NM_001001331.2。与所有其他受影响个体相比，灰色标记的受试者（III.3，W18-0319）具有晚发性听力障碍。W18-0139家族的受试者IV.3、IV.4和V.1未参与本研究。死者被视为受异名影响或不受影响。索引案例用箭头表示。+，参考序列

图2
杂合子有害个体的听力图*ATP2B2型*变体。一所有有害个体的空气传导阈值*ATPB2B2型*描述了变体。对于W17-0883家族的受试者I.1和W18-0139家族的IV.2，只显示他们右耳的数据。对于所有其他受试者，显示了左右耳阈值的平均值。根据ISO 7029:2017标准，P95值与个人首次测听时的性别和年龄相匹配。ISO 7029:2017适用的最低年龄为18岁。y、年龄（单位：岁）。b条年龄相关典型听力图（ARTA）代表对所有患有有害因素的受试者最后就诊听力图的横截面线性回归分析*ATP2B2型*变体(N个 = 11). 虚线表示5岁时的平均空气传导阈值

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1. Boumil RM、Letts VA、Roberts MC、Lenz C、Mahaffey CL、Zhang ZW、Moser T、Frankel WN（2010）动态蛋白-1高度保守的交替外显子的错义突变会导致断断续续的小鼠癫痫。公共科学图书馆-基因6。10.1371/journal.pgen.1001046-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Angeloni D、Lindor NM、Pack S、Latif F、Wei MH、Lerman MI。CALL基因在3p综合征患者中是单倍体。美国医学遗传学杂志。1999;86:482–485. doi:10.1002/（SICI）1096-8628（19991029）86:5<482:：AID-AJMG15>3.0.订单;2-L。-内政部-公共医学

[2] Angeloni D、Lindor NM、Pack S、Latif F、Wei MH、Lerman MI。CALL基因在3p综合征患者中是单倍体。美国医学遗传学杂志。1999;86:482–485. doi:10.1002/（SICI）1096-8628（19991029）86:5<482:：AID-AJMG15>3.0.订单;2-L。-内政部-公共医学

[3] Bortolozzi M，Mammano F.PMCA2泵突变和遗传性耳聋。神经科学快报。2018;663:18–24. doi:10.1016/j.neulet.2017.09.059。-内政部-公共医学

[4] Bortolozzi M，Mammano F.PMCA2泵突变和遗传性耳聋。神经科学快报。2018;663:18–24. doi:10.1016/j.neulet.2017.09.059。-内政部-公共医学

[5] Bortolozzi M、Brini M、Parkinson N、Crispino G、Scimemi P、De Siati RD、Di Leva F、Parker A、Ortolano S、Arslan E、Brown SD、Carafoli E、Mammano F。新型PMCA2泵突变Tommy会损害小鼠毛细胞的胞浆钙清除率，并与耳聋有关。生物化学杂志。2010;285:37693–37703. doi:10.1074/jbc。M110.170092。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Bortolozzi M、Brini M、Parkinson N、Crispino G、Scimemi P、De Siati RD、Di Leva F、Parker A、Ortolano S、Arslan E、Brown SD、Carafoli E、Mammano F。新型PMCA2泵突变Tommy会损害小鼠毛细胞的胞浆钙清除率，并与耳聋有关。生物化学杂志。2010;285:37693–37703. doi:10.1074/jbc。M110.170092。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Bosman AJ，Smoorenburg GF。荷兰CVC音节和句子对听力正常和三种听力障碍的听者的清晰度。听力学。1995;34:260–284. doi:10.3109/00206099509071918。-内政部-公共医学

[8] Bosman AJ，Smoorenburg GF。荷兰CVC音节和句子对听力正常和三种听力障碍的听者的清晰度。听力学。1995;34:260–284. doi:10.3109/00206099509071918。-内政部-公共医学

[9] Boumil RM、Letts VA、Roberts MC、Lenz C、Mahaffey CL、Zhang ZW、Moser T、Frankel WN（2010）动态蛋白-1高度保守的交替外显子的错义突变会导致断断续续的小鼠癫痫。公共科学图书馆-基因6。10.1371/journal.pgen.1001046-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Boumil RM、Letts VA、Roberts MC、Lenz C、Mahaffey CL、Zhang ZW、Moser T、Frankel WN（2010）动态蛋白-1高度保守的交替外显子的错义突变会导致断断续续的小鼠癫痫。公共科学图书馆-基因6。10.1371/journal.pgen.1001046-项目管理咨询公司-公共医学

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