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.2019年2月：234:294-302。
doi:10.1016/j.jss.2018.08.048。 Epub 2018年10月23日。

硫化氢供体GYY4137通过内皮一氧化氮保护坏死性结肠炎和肠缺血小鼠模型的肠道

娜塔莉·德鲁克 1, 阿曼达·R·詹森 1, Jan P Te Winkel公司 2, 特洛伊A Markel 三
附属公司

硫化氢供体GYY4137通过内皮一氧化氮保护坏死性结肠炎和肠缺血小鼠模型的肠道

娜塔莉·德鲁克等。 外科研究杂志. 2019年2月.

摘要

背景：早产儿坏死性小肠结肠炎（NEC）通常是一种严重的外科疾病，预后较差。GYY4137是硫化氢的长效供体，硫化氢是一种气体递质，在实验NEC中可以保护肠道免受损伤，可能是通过保护肠道免受缺血继发损伤。我们假设，在实验性NEC和缺血再灌注损伤中，给予GYY4137将改善肠系膜灌注，减少肠道损伤，并减少炎症反应，这些益处将通过内皮一氧化氮合酶依赖性途径介导。

方法：C57BL/6野生型（WT）和内皮型一氧化氮合酶（eNOSKO）基因敲除（eNOSKO）幼鼠通过母体分离、配方奶粉喂养、肠内脂多糖和间歇性低氧和低温应激诱导NEC。幼犬每天腹腔注射50 mg/kg GYY4137或磷酸盐缓冲盐水溶液。在单独的组中，成年雄性WT和eNOSKO小鼠肠系膜上动脉闭塞60分钟。在腹部闭合之前，腹腔内注射50 mg/kg GYY4137或磷酸盐缓冲盐水溶液。激光多普勒成像用于评估幼鼠在基线和出生后第9天以及成年小鼠在基线和缺血损伤后24小时的肠系膜灌注。安乐死后，将每只动物的末端回肠固定、石蜡包埋、切片，并用苏木精和伊红染色。使用公布的损伤评分对截面进行盲目评分。用ELISA法对肠组织进行均质化和细胞因子测定。采用Mann-Whitney U检验对数据进行比较，P值<0.05具有显著性。

结果：在NEC和缺血再灌注（I/R）损伤后，与溶媒相比，GYY4137改善了WT小鼠的灌注，但在eNOSKO动物中这种作用消失了。组织学损伤遵循类似的模式，用GYY4137治疗的WT小鼠的肠道损伤减少，而eNOSKO组没有显著改善。NEC和I/R损伤组服用GYY4137后，eNOS的消融改变了细胞因子的表达，白细胞介素6和血管内皮生长因子存在显著差异。

结论：GYY4137是一种长效硫化氢供体，具有作为NEC治疗化合物的潜力。它改善了实验性NEC和肠I/R损伤中的肠系膜灌注和肠损伤，这些益处似乎是通过eNOS依赖性途径介导的。

关键词：动物模型；硫化氢；肠；缺血再灌注；坏死性小肠结肠炎。

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数字

图1：
图1:。GYY4137可改善WT动物的体重增加和临床状况，但对eNOSKO动物没有改善。
A） WT-NEC组的体重增加百分比明显高于其溶媒对照组，而eNOSKO小鼠未观察到这种影响。B） 经GYY4137治疗的WT-NEC组的临床疾病评分有所改善，但eNOS消融后未观察到这种效果（*：与溶媒组相比p<0.05）。
图2：
图2:。使用GYY4137治疗后，WT动物的肠道灌注得到改善，但eNOSKO组没有这种效果。
A） 用GYY4137治疗的WT组P9灌注（以基线灌注百分比表示）有所改善，但eNOS组无差异（*：与溶媒组相比p<0.05）。B） LDI获得的代表性图像–每个图像的左侧是骨盆，右侧是隔膜。红色表示灌注较好的区域，蓝色表示灌注较差。
图3：
图3:。用GYY4137治疗的WT-NEC动物的肠道损伤不太严重，但在eNOSKO动物中用GYY4137治疗没有变化。
A） 服用GYY 4137的WT-NEC组的组织损伤评分有所改善（*：与溶媒组相比p<0.05）。B） GYY4137治疗的WT动物中严重NEC的比例从30%提高到0%，而eNOSKO动物没有变化。C） 典型的组织学图像显示，GYY4137治疗的溶媒组和eNOSKO组绒毛脱落和结构破坏，仅GYY4107治疗的WT组绒毛结构相对正常。
图4：
图4:。GYY4137治疗后，I/R后WT成年小鼠的肠系膜灌注得到改善，但在eNOSKO小鼠中未观察到这种效果。
A） 与溶媒相比，GYY4137治疗的WT小鼠的灌注（以基线灌注的百分比表示）显著改善，但eNOS消融后这种效果消失（*：与溶媒组相比p<0.05）。B） LDI的代表性图像显示，仅使用GYY4137治疗的WT组的灌注改善。在这些照片中，肠道被掏空，并在肠环周围创建了一个感兴趣的区域。红色表示灌注良好，蓝色表示灌注不良。
图5：
图5:。GYY4137可减少I/R后使用GYY41 37治疗的WT动物的肠道损伤，但不影响eNOSKO动物的损伤。
A） 使用GYY4137治疗的WT I/R组的组织损伤评分显著改善，但eNOSKO动物没有发现类似的效果（*：与溶媒组相比p<0.05）。B） 4组的代表性组织学切片，显示载体组和用GYY4137治疗的eNOSKO组的绒毛结构都非常紊乱。只有接受GYY4137治疗的WT动物保留了正常肠道结构的外观。
图6：
图6:。GYY4137治疗实验性NEC和I/R损伤模型后，细胞因子和生长因子畸变受到影响。
GYY4137治疗实验性NEC（A）和缺血再灌注损伤模型（B）时，细胞因子和生长因子随着eNOS消融而变化。黑色条代表WT小鼠，灰色条代表eNOSKO小鼠。数值表示为溶媒治疗组的折叠变化，以便在不同的平板和动物菌株之间正常化，以进行比较。
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