Glucose-regulated protein 94 mediates progression and metastasis of esophageal squamous cell carcinoma via mitochondrial function and the NF-kB/COX-2/VEGF axis

doi:10.18632/oncotarget.24114

。2018年1月10日；9(10):9425-9441.

doi:10.18632/目标24114。 eCollection 2018年2月6日。

葡萄糖调节蛋白94通过线粒体功能和NF-kB/COX-2/VEGF轴介导食管鳞癌的进展和转移

黄建宇^#^1 2, 李嘉华^三, 朝朝图^#^4 5, 吴志雄^1 2 6, 黄明德^1 2, 波立伟^{1 7 8 9 10}, 余家长^4 8

附属公司

¹台北医科大学医学院外科，台北，台湾。
²台北医科大学双河医院外科普通外科，台湾台北。
^三台北医科大学医学科学与技术学院医学实验室科学与生物技术学院，台北，台湾。
⁴台北医科大学医学院临床医学研究生院，台北，台湾。
⁵辅仁天主教大学医院外科普通外科；台湾台北福仁天主教大学医学院医学院。
⁶台湾台北恩珠港医院。
⁷台北医科大学万方医院外科结直肠外科，台北，台湾。
⁸台北医科大学附属台北医科大医院医学研究部癌症研究中心及转化实验室，台北，台湾。
⁹台北医科大学附属台北医科大医院外科结直肠外科，台北，台湾。
¹⁰台北医科大学癌症生物学与药物发现研究所，台北，台湾。

^#贡献均等。

PMID： 29507700
预防性维修识别码：下午5点823643分
内政部： 10.18632/目标24114

葡萄糖调节蛋白94通过线粒体功能和NF-kB/COX-2/VEGF轴介导食管鳞癌的进展和转移

黄建宇等。 Oncotarget公司。 2018。

。2018年1月10日；9(10):9425-9441.

doi:10.18632/目标24114。电子采集2018年2月6日。

作者

黄建宇^#^1 2, 李嘉华^三, 朝朝图^#^4 5, 吴志雄^1 2 6, 黄明德^1 2, 波立伟^{1 7 8 9 10}, 余家长^4 8

附属公司

¹台北医科大学医学院外科，台北，台湾。
²台北医科大学双河医院外科普通外科，台北，台湾。
^三台北医科大学医学科学与技术学院医学实验室科学与生物技术学院，台北，台湾。
⁴台北医科大学医学院临床医学研究所，台湾台北。
⁵辅仁天主教大学医院外科普通外科；台湾台北福仁天主教大学医学院医学院。
⁶台湾台北恩珠港医院。
⁷台北医科大学万方医院外科结直肠外科，台北，台湾。
⁸台北医科大学附属台北医科大医院医学研究部癌症研究中心及转化实验室，台北，台湾。
⁹台北医科大学附属台北医科大医院外科结直肠外科，台北，台湾。
¹⁰台北医科大学癌症生物学与药物发现研究所，台湾台北。

^#贡献均等。

PMID： 29507700
预防性维修识别码：项目编号5823643
内政部： 10.18632/目标24114

摘要

食管癌是一个世界性的健康问题，预后极差。因此，迫切需要新的诊断生物标记物或治疗策略来识别和管理食管鳞状细胞癌（ESCC）。葡萄糖调节蛋白94（GRP94）是一种重要的内质网应激反应蛋白，在肿瘤进展和治疗反应中起着关键作用。然而，GRP94在ESCC进展和转移中的作用尚不清楚。组织芯片结果表明，较高的GRP94表达水平与较低的总生存率和较高的淋巴结转移相关。沉默GRP94（GRP94-KD）可减少ESCC细胞的增殖、迁移和侵袭。在异种移植实验中，沉默GRP94可降低斑马鱼胚胎中的细胞增殖。透射电子显微镜显示GRP94-KD细胞中线粒体受损，与扰乱的对照细胞相比，其表现出基础呼吸、剩余呼吸能力和ATP生成减少，氧化损伤增加。关于GRP94敲除作用的分子机制，我们发现沉默GRP94可能会降低NF-kB、c-Jun、p38、IL-6、血管内皮生长因子（VEGF）和环氧合酶-2（COX-2）的水平，以及AKT和ERK的激活，我们的结果表明，沉默ESCC细胞中的GRP94通过线粒体功能和ESCC细胞的NF-kB/COX-2/VEGF抑制肿瘤生长和转移潜能。

关键词：环氧化酶-2；ESCC；GRP94；血管内皮生长因子。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突作者声明没有相互竞争的财务利益。

数字

**图1。食管鳞癌组织芯片中GRP94的临床相关性**
(A类)GRP94在正常食管鳞状上皮和鳞状细胞癌（SCC）中的表达。上部：正常食管鳞状上皮中GRP94的局部弱表达。中：食管鳞癌中GRP94的局灶性和中度表达。底部：食管鳞状细胞癌中GRP94的弥漫性和强表达（原始放大倍数，X200）。我们将GRP94表达分数（0-300）分为2组：低表达（0-200）和高表达（201-300）。(B类)GRP94低表达和GRP94高表达的食管鳞癌（ESCC）总生存率的Kaplan-Meier曲线。两组之间的统计显著性(*P（P）*= 0.005).

**图2。沉默GRP94降低ESCC的增殖活性**
(A类)western blotting检测ESCC细胞中GRP94的水平。GAPDH是内部控制。(B类)测定了打乱对照和GRP94-KD细胞中GRP94的水平。(C类)MTT法测定细胞生长活性。(天)应用x’CELLigence系统测定打乱对照细胞、GRP94-KD CE81T和KYSE 170细胞的增殖情况。(电子)使用打乱的对照细胞和GRP94-KD CE81T细胞进行集落形成。所有实验均独立重复至少三次。^**表示*P（P）*< 0.01.

**图3。沉默GRP94抑制ESCC细胞的转移能力**
(A类)用Transwell系统测定了打乱对照和GRP94-KD CE81T细胞的迁移能力。在创伤愈合迁移试验中(B类)GRP94-KD KYSE 170细胞的愈合能力比打乱的对照细胞慢。(**C–D类**)通过侵袭实验测定打乱对照细胞和GRP94-KD CE81T细胞的侵袭性。沉默的GRP94显示CE81T细胞（C）和KYSE 170细胞（D）的侵袭能力降低。所有实验均独立重复至少三次。^**表示*P（P）*< 0.01.

**图4。沉默的GRP94抑制斑马鱼模型中的增殖**
(A类)将扰乱的对照细胞和GRP94-KD细胞注射到胚胎中。在移植后2小时检查胚胎的荧光细胞，并在注射后1天和3天（1 dpi和3 dpi）检查胚胎。1 dpi和3 dpi阶段的比较表明，打乱对照组和GRP94-KD细胞的增殖活性存在差异。(B类–C类)胚胎的图像是用免疫荧光显微镜获得的。荧光强度被量化。数据以6个实验±SD的平均值表示。^***P（P）*< 0.01.

**图5。GRP94沉默影响线粒体呼吸**
使用XFe24分析仪评估打乱对照和GRP94-KD CE81T细胞的细胞代谢。(A类)用耗氧率（OCR）测定线粒体呼吸。(**B–C类**)在建立基线后，依次加入寡霉素（ATP合成酶抑制剂）、FCCP（线粒体解偶联剂）和鱼藤酮（电子转运蛋白通道抑制剂），测量ATP产生、最大呼吸、备用呼吸能力和质子泄漏。实验重复了三次，数据趋势相似，报告的数值来自一个具有代表性的实验。^*表示*P（P）*< 0.05.

**图6。沉默GRP94促进有丝分裂**
(**A–B**)线粒体（M）位于细胞核（N）外的细胞质中。在低倍镜下，混乱对照和GRP94-KD CE81T细胞中的线粒体数量相似。(C类)高倍镜下，打乱对照细胞中的线粒体清晰，嵴清晰（箭头所示）。(天)GRP94-KD细胞中的线粒体失去了部分嵴，留下半透明的斑块（箭头所示）。GRP94-KD细胞线粒体被自噬体降解。(电子)受损线粒体附着在自噬体上并被其消化（箭头所示）。(F类)高倍镜显示线粒体残留物被自噬体吞噬。

**图7。沉默GRP94抑制AKT和MAPK介导的通路**
(A类)测定AKT、p-AKT、JNK、p-JNK和p38、ERK和p-ERK的水平。AKT和ERK的激活在GRP94细胞中受到抑制。(B类)通过免疫印迹法测定COX-2、VEGF、IL-6、c-Jun、c-Fos和NF-kB的水平。(C类)示意图显示沉默GRP94如何抑制AKT和MAPK通路。随后COX-2、IL-6和VEGF的减少可能是由于NF-kB活化和AP-1生成的减少。

**图8。AKT和COX-2抑制剂抑制CE81T细胞的转移和侵袭能力**
迁移(A类)和入侵(B类)通过伤口愈合和transwell测定测定CE81T细胞在10μM AKT抑制剂（perifosine）或10μM COX-2抑制剂（塞来昔布）存在下的能力。在侵袭实验中，用0.1%结晶紫对侵袭细胞进行染色，并通过显微镜进行评估。所有实验均独立重复至少三次。^**表示*P（P）*< 0.01.

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1. Streitz JM.，Jr Barrett食管癌和食管癌。1994年《美国胸科临床》；4:227–40.-公共医学

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[9] Streitz JM.，Jr Barrett食管癌和食管癌。1994年《美国胸科临床》；4:227–40.-公共医学

[10] Streitz JM.，Jr Barrett食管癌和食管癌。1994年《美国胸科临床》；4:227–40.-公共医学

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