Indocyanine green loaded hyaluronan-derived nanoparticles for fluorescence-enhanced surgical imaging of pancreatic cancer

doi:10.1016/j.nano.2017.12.015

.2018年4月；14(3):769-780.

doi:10.1016/j.nano.2017.12.015。 Epub 2018年1月9日。

吲哚青绿载玻尿酸衍生纳米粒用于胰腺癌荧光增强手术成像

附属公司

¹内布拉斯加州大学医学中心药学系，东北奥马哈。
²内布拉斯加州大学医学中心爱普雷癌症及相关疾病研究所，东北奥马哈。
^三维克森林再生医学研究所，维克森林大学健康科学学院，温斯顿-塞勒姆，北卡罗来纳州。
⁴内布拉斯加州大学医学中心外科，奥马哈，东北部；弗雷德和帕梅拉·巴菲特癌症中心，内布拉斯加州大学医学中心，东北奥马哈。
⁵弗雷德和帕梅拉·巴菲特癌症中心，内布拉斯加州大学医学中心，东北奥马哈；内布拉斯加州大学医学中心病理与微生物学系，东北奥马哈；内布拉斯加州大学医学中心Havlik-Wall肿瘤学教授，东北奥马哈。
⁶内布拉斯加州奥马哈内布拉斯加大学医学中心埃普利癌症及相关疾病研究所；弗雷德和帕梅拉·巴菲特癌症中心，内布拉斯加州大学医学中心，东北奥马哈。
⁷内布拉斯加州大学医学中心药学系，东北奥马哈；弗雷德和帕梅拉·巴菲特癌症中心，内布拉斯加州大学医学中心，东北奥马哈；内布拉斯加州大学医学中心生物化学和分子生物学系，东北奥马哈。电子地址：aaron.mohs@unmc.edu。

PMID： 29325740
预防性维修识别码： PMC5899013
内政部： 2016年10月10日/j.nano.2017.12.015

吲哚青绿载玻尿酸衍生纳米粒用于胰腺癌荧光增强手术成像

鲍文奇（Bowen Qi）等人。纳米医学. 2018年4月.

.2018年4月；14(3):769-780.

doi:10.1016/j.nano.2017.12.015。 Epub 2018年1月9日。

附属公司

¹内布拉斯加州大学医学中心药学系，东北奥马哈。
²内布拉斯加州大学医学中心爱普雷癌症及相关疾病研究所，东北奥马哈。
^三维克森林再生医学研究所，维克森林大学健康科学学院，温斯顿-塞勒姆，北卡罗来纳州。
⁴内布拉斯加州大学医学中心外科，奥马哈，东北部；弗雷德和帕梅拉·巴菲特癌症中心，内布拉斯加州大学医学中心，东北奥马哈。
⁵弗雷德和帕梅拉·巴菲特癌症中心，内布拉斯加州大学医学中心，东北奥马哈；内布拉斯加州奥马哈内布拉斯加大学医学中心病理学和微生物学系；内布拉斯加州大学医学中心Havlik-Wall肿瘤学教授，东北奥马哈。
⁶内布拉斯加州大学医学中心Eppley癌症及相关疾病研究所，东北奥马哈；弗雷德和帕梅拉·巴菲特癌症中心，内布拉斯加州大学医学中心，东北奥马哈。
⁷内布拉斯加州大学医学中心药学系，东北奥马哈；弗雷德和帕梅拉·巴菲特癌症中心，内布拉斯加州大学医学中心，东北奥马哈；内布拉斯加州大学医学中心生物化学和分子生物学系，东北奥马哈。电子地址：aaron.mohs@unmc.edu。

PMID： 29325740
预防性维修识别码： PMC5899013
内政部： 2016年10月10日/j.nano.2017.12.015

摘要

胰腺导管腺癌具有极高的致死性，手术切除是该病唯一潜在的治疗方法。在这项研究中，将透明质酸衍生的纳米粒子与物理化学包埋的吲哚青绿（NanoICG）一起用于胰腺癌术中近红外荧光检测。NanoICG对健康胰腺上皮细胞没有细胞毒性，也没有诱导趋化或吞噬作用，在原位胰腺导管腺癌模型中，它在胰腺内显著积聚，并显示胰腺病变相对于胰腺非病变部分的对比度增强。荧光显微镜显示，与单独使用ICG相比，NanoICG在胰腺病变和脾转移中的荧光强度更高。NanoICG的体内安全性，包括NanoICG治疗的健康小鼠的生化、血液学和病理学分析，表明毒性可忽略不计。这些结果表明，NanoICG是一种很有前景的胰腺肿瘤术中检测对比剂。

关键词：荧光图像引导手术；透明质酸；吲哚菁绿；胰腺导管腺癌；脾转移。

PubMed免责声明

数字

图1
对（A）HPNE细胞和（B）KPC细胞进行CCK-8分析，用不同浓度的空NP和NanoICG处理24 h，n个=5，各组间无显著差异。

图2
（A）根据4h时间点的理论血浆浓度（TPC），在不同浓度下使用ICG、NanoICG和空NP对HL-60进行趋化性分析。完整培养基为含20%FBS的IMDM。钙黄绿素AM的荧光光谱在485nm激发/535nm发射下采集；（B） HL-60中NanoICG的吞噬试验。酵母菌多糖A为阳性对照，PBS为阴性对照。以2.1分钟的间隔监测1.5小时的亮度读数，荧光信号的AUC被量化为趋化反应****第页< 0.0001.

图3
（A）用于检测原位PDAC的图像引导手术系统示意图。如文中所述，该系统利用波长分辨率近红外光谱测量和宽场多探测器摄像机进行实时手术指导，使用手持光谱笔作为激励源。（B） ICG增强胰腺肿瘤手术导航图像(左边)或NanoICG(*正确的*)24小时后*静脉注射。*注入。由于ICG清除的高背景信号，肝脏和脾脏被切除。Int=大肠，PT=胰腺肿瘤，St=胃，SI=小肠；(顶部)彩色图像显示了原位PDAC和手持式光谱笔的位置，该笔提供近红外光谱信息，并作为宽场成像系统的激励源。(中部)宽场成像系统近红外通道中的伪彩色信号和对比度增强区域内的光谱信号；(底部)彩色图像上叠加的近红外信号（青色）显示同基因原位胰腺癌的强化。ICG和NanoICG均可观察到对比度增强，而NanoICG具有更强的信号（见插图中行）。

图4
体外胰腺肿瘤中ICG和NanoICG积聚的分析。（A）用（B）中所示的光谱半定量的采集位置标记的代表性胰腺肿瘤的照片图像和（B）NIRF图像；（C） FIGS系统的光谱笔组件在中等激光功率和1s积分下激发的荧光强度；（D） ImageJ量化的NIRF图像中沿红色虚线的强度值图；（E）荷瘤癌胰腺的显微镜下形态学检查（H&E）和荧光信号积累（NIR）(左边)和健康的胰腺(*正确的*)服用NanoICG。自体荧光（Auto）用伪绿色FITC滤光片立方体检测，近红外荧光用伪红色ICG滤光片检测。比例尺代表50μm。

图5
PDAC脾转移的组织学检查。使用NanoICG（顶部）和ICG（底部）治疗PDAC的脾转移。SP=脾脏，T=肿瘤。H&E、Auto、NIR和Merge面板中的比例尺代表100μm。

图6
对比剂给药后24小时基于NIRF图像定量ICG和NanoICG在PDAC小鼠中的生物分布。（A） ICG和NanoICG在PDAC小鼠中的定量分布，n个= 5, ***第页< 0.001, ****第页< 0.0001; （B）经NanoICG治疗的PDAC小鼠指定坏死器官的典型NIRF图像；T=肿瘤，HP=健康部分；（C）经ICG治疗的PDAC小鼠尸检器官的典型NIRF图像。

图7
静脉注射后72 h，NanoICG处理小鼠的溶媒（黑色）、低剂量（0.39 mg/kg ICG当量，红色）和高剂量（2 mg/kg ICG当量，绿色）的血液学结果和血液生化结果。结果显示白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血红蛋白（HGB）、红血球压积（HCT）、血小板（PLT）、白蛋白（ALB）、碱性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、淀粉酶（AMY）、血尿素氮（BUN）、总蛋白（TP）、球蛋白（GLOB）的平均值和标准差。N个= 5.

图8
静脉注射溶媒后72只C57BL/6小鼠的H&E染色组织切片（肝、脾、肾和肺）(顶行)，低剂量NanoICG（0.39 mg/kg ICG当量，*中间一排*)和高剂量NanoICG（2 mg/kg ICG当量，*最下面一行*). 肝脏的黑色箭头表示局部单核细胞浸润，肺部的黑色箭头表明局部实变或局部支气管周围慢性炎症。黑条代表50μ，N个=4用于车辆控制，N个=低剂量组和高剂量组为3。

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1. Johnston WC、Hoen HM、Cassera MA、Newell PH、Hammill CW、Hansen PD等。胰腺导管腺癌全胰切除术：国家癌症数据库综述。HPB。2016;18(1):21–28.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Cleary SP、Gryfe R、Guindi M、Greig P、Smith L、Mackenzie R等。切除胰腺癌的预后因素：实际5年生存者分析。未宣布竞争利益。《美国大学外科杂志》（J Am Coll Surg）【互联网】2004；198(5):722–731. 可从以下位置获得：http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1072751504000390.-公共医学
1. Manuel H.胰腺癌。胰腺癌。2012:1605–1617.
1. van der Vorst JR。使用亚甲蓝对胰腺孤立性纤维瘤进行近红外荧光成像。世界胃肠外科杂志【互联网】2012；4(7):180. 可从以下位置获得：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3420986网址/-项目管理咨询公司-公共医学
1. Vahrmeijer AL、Hutteman M、van der Vorst JR、van de Velde CJH、Frangioni JV。使用近红外荧光的图像引导癌症手术。Nat Rev Clin Oncol【互联网】2013；10(9):507–518. 可从以下位置获得：https://www.nature.com/articles/nrclinonc.2013.123.-项目管理咨询公司-公共医学

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[2] Johnston WC、Hoen HM、Cassera MA、Newell PH、Hammill CW、Hansen PD等。胰腺导管腺癌全胰切除术：国家癌症数据库综述。HPB。2016;18(1):21–28.-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Cleary SP、Gryfe R、Guindi M、Greig P、Smith L、Mackenzie R等。切除胰腺癌的预后因素：实际5年生存者分析。未宣布竞争利益。《美国大学外科杂志》（J Am Coll Surg）【互联网】2004；198(5):722–731. 可从以下位置获得：http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1072751504000390.-公共医学

[4] Cleary SP、Gryfe R、Guindi M、Greig P、Smith L、Mackenzie R等。切除胰腺癌的预后因素：实际5年生存者分析。未宣布竞争利益。《美国大学外科杂志》（J Am Coll Surg）【互联网】2004；198(5):722–731. 可从以下位置获得：http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1072751504000390.-公共医学

[5] Manuel H.胰腺癌。胰腺癌。2012:1605–1617.

[6] Manuel H.胰腺癌。胰腺癌。2012:1605–1617.

[7] van der Vorst JR。使用亚甲蓝对胰腺孤立性纤维瘤进行近红外荧光成像。世界胃肠外科杂志【互联网】2012；4(7):180. 可从以下位置获得：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3420986网址/-项目管理咨询公司-公共医学

[8] van der Vorst JR。使用亚甲蓝对胰腺孤立性纤维瘤进行近红外荧光成像。世界胃肠外科杂志【互联网】2012；4(7):180. 可从以下位置获得：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3420986网址/-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Vahrmeijer AL、Hutteman M、van der Vorst JR、van de Velde CJH、Frangioni JV。使用近红外荧光的图像引导癌症手术。Nat Rev Clin Oncol【互联网】2013；10(9):507–518. 可从以下位置获得：https://www.nature.com/articles/nrclinonc.2013.123.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Vahrmeijer AL、Hutteman M、van der Vorst JR、van de Velde CJH、Frangioni JV。使用近红外荧光的图像引导癌症手术。Nat Rev Clin Oncol【互联网】2013；10(9):507–518. 可从以下位置获得：https://www.nature.com/articles/nrclinonc.2013.123.-项目管理咨询公司-公共医学

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