Mutations in TUBB4B Cause a Distinctive Sensorineural Disease

doi:10.1016/j.ajhg.2017.10.010

.2017年12月7日；101(6):1006-1012.

doi:10.1016/j.ajhg.2017.10.010。 Epub 2017年11月30日。

TUBB4B突变引起一种独特的感觉神经疾病

附属公司

¹人类畸形胚胎学和遗传学实验室，INSERM UMR1163，法国巴黎，75015，Imagine和巴黎笛卡尔大学遗传病研究所。
²眼科遗传学实验室（LGO），INSERM UMR1163，法国巴黎，75015，Imagine和巴黎笛卡尔大学遗传病研究所。
^三纽约大学朗根医学中心生物化学与分子药理学系，纽约，NY 10016，美国。
⁴法国里尔CHRU de Lille，Hópital Roger Salengro，59000里尔，视觉与神经病理探索服务中心。
⁵APHP和法国巴黎笛卡尔大学Malades医院Necker-Enfants Malades医院儿科耳鼻喉科，75015。
⁶法国巴黎，75012年，昆泽-芬茨国家眼科中心（Centre Hospitalier National d'Ophtalmologie des Quinze-Vingts）。
⁷APHP和巴黎迪德罗大学Lariboisière医院眼科，75010巴黎，法国。
⁸法国巴黎迪德罗大学巴黎APHP Lariboisière酒店视觉探索部，75010。
⁹法国巴黎迪德罗大学CNRS雅克·莫诺德研究所细胞分裂和繁殖中心，75013巴黎。
¹⁰法国巴黎，75015，法国巴黎，法国巴黎笛卡尔大学，Fedérative de Recherche Necker INSERM US24/CNRS UMS3633 Imagine and Paris Descartes University结构的细胞成像核心设施。
¹¹生物信息学平台，Imagine and Paris Descartes University，75015 Paris，France。
¹²基因组学平台，Imagine and Paris Descartes University，75015 Paris，France。
¹³法国巴黎，巴黎，75015，APHP和巴黎笛卡尔大学，Hopital Necker-Enfants Malades，胚胎病理学研究所。
¹⁴法国巴黎笛卡尔大学APHP Malades儿童医院儿科放射科，75015巴黎。
¹⁵眼科遗传学实验室（LGO），INSERM UMR1163，法国巴黎，75015，Imagine和巴黎笛卡尔大学遗传病研究所。电子地址：jean-michel.rozet@inserm.fr。
¹⁶人类畸形胚胎学和遗传学实验室，INSERM UMR1163，法国巴黎，75015，Imagine和巴黎笛卡尔大学遗传病研究所；法国巴黎，75015，APHP和巴黎笛卡尔大学，马拉德斯学院遗传系，法国巴黎皇家科学研究中心（Centre de Référence des Surdités Génétiques）。电子地址：sandrine.marlin@aphp.fr。

PMID： 29198720
预防性维修识别码：项目经理5812887
内政部： 2016年10月10日/j.ajhg.2017.10.010

TUBB4B突变引起一种独特的感音神经疾病

罗曼·卢斯卡纳等人。美国人类遗传学杂志. 2017.

.2017年12月7日；101(6):1006-1012.

doi:10.1016/j.ajhg.2017.10.010。 Epub 2017年11月30日。

附属公司

¹人类畸形胚胎学和遗传学实验室，INSERM UMR1163，法国巴黎，75015，Imagine和巴黎笛卡尔大学遗传病研究所。
²眼科遗传学实验室（LGO），INSERM UMR1163，法国巴黎，75015，Imagine和巴黎笛卡尔大学遗传病研究所。
^三纽约大学朗根医学中心生物化学与分子药理学系，纽约，NY 10016，美国。
⁴法国里尔CHRU de Lille，Hópital Roger Salengro，59000里尔，视觉与神经病理探索服务中心。
⁵APHP和法国巴黎笛卡尔大学Malades医院Necker-Enfants Malades医院儿科耳鼻喉科，75015。
⁶法国巴黎，75012年，昆泽-芬茨国家眼科中心（Centre Hospitalier National d'Ophtalmologie des Quinze-Vingts）。
⁷APHP和巴黎迪德罗大学Lariboisière医院眼科，法国巴黎75010。
⁸法国巴黎迪德罗大学巴黎APHP Lariboisière酒店视觉探索部，75010。
⁹法国巴黎迪德罗大学CNRS雅克·莫诺德研究所细胞分裂和繁殖中心，75013巴黎。
¹⁰法国巴黎，75015，法国巴黎，法国巴黎笛卡尔大学，Fedérative de Recherche Necker INSERM US24/CNRS UMS3633 Imagine and Paris Descartes University结构的细胞成像核心设施。
¹¹生物信息学平台，Imagine and Paris Descartes University，75015 Paris，France。
¹²基因组学平台，Imagine and Paris Descartes University，75015 Paris，France。
¹³法国巴黎，巴黎，75015，APHP和巴黎笛卡尔大学，Hopital Necker-Enfants Malades，胚胎病理学研究所。
¹⁴法国巴黎笛卡尔大学APHP Malades儿童医院儿科放射科，75015巴黎。
¹⁵眼科遗传学实验室（LGO），INSERM UMR1163，法国巴黎，75015，Imagine和巴黎笛卡尔大学遗传病研究所。电子地址：jean-michel.rozet@inserm.fr。
¹⁶人类畸形胚胎学和遗传学实验室，INSERM UMR1163，法国巴黎，75015，Imagine和巴黎笛卡尔大学遗传病研究所；法国巴黎，75015，APHP和巴黎笛卡尔大学，马拉德斯学院遗传系，法国巴黎皇家科学研究中心（Centre de Référence des Surdités Génétiques）。电子地址：sandrine.marlin@aphp.fr。

PMID： 29198720
预防性维修识别码：项目经理5812887
内政部： 2016年10月10日/j.ajhg.2017.10.010

摘要

莱伯先天性黑蒙（LCA）是一种感光细胞的神经退行性疾病，会在出生后的第一年内导致失明。它偶尔发生在综合征代谢性疾病和多系统性纤毛病中。通过对一个多发性家族和三名患有LCA与早发性听力损失非典型相关性的单纯病例受试者的外显子序列测定，我们确定了影响β-微管蛋白4B等型编码（TUBB4B）中Arg391的两个杂合突变。对微管（MT）原丝的原子结构的检查表明，β-微管蛋白Arg391残基有助于与纵向相邻的α-β-异二聚体中包含的α-微管蛋白相互作用的结合袋，这与维持MT稳定性的作用一致。对过度表达FLAG标记野生型或突变型TUBB4B的培养细胞以及原代皮肤源性成纤维细胞的功能分析表明，突变型TUB4B能够折叠、形成αβ-异二聚体，并共同组装成内源性MT晶格。然而，生长MT的动力学一直在改变，这表明突变对正常MT的生长有显著的抑制作用。我们的发现提供了感觉神经疾病和MT行为异常之间的联系，并描述了与睫状体功能障碍无关的综合征LCA。

关键词：Leber先天性黑蒙；TUBB4B；微管生长动力学异常；从头突变；显性突变；早发感音神经性聋；镶嵌；视网膜-脉络膜微管蛋白病。

PubMed免责声明

数字

图1
杂合子*TUBB4B型*影响Arg391的替代物导致LCA伴听力缺陷（A）家族系谱和突变分离分析。m1，c.1172G>A（p.Arg391His）；m2，c.1171C>T（p.Arg391Cys）；+，野生型等位基因。P1、P2和P3是受影响的个体，其成纤维细胞被分析。家族1和家族2中低于个体I2基因型的百分比显示了淋巴细胞基因组DNA中突变读取的相对丰度。（B）突变周围的桑格序列轨迹显示在相应的系谱下面。（C和D）两名患有以下疾病的患者的典型眼底视图和听力图*TUBB4B型*影响Arg391的替代。年龄最大的患者的眼底镜图像显示了晚期视网膜色素变性的特征，视网膜血管管径明显缩小，脉络膜广泛萎缩，黄斑明显重排，周边有大量色素沉着。最小个体的眼底表现出类似的异常，尽管程度要小得多（C）。显示中度对称性听力损失的两个人的左右耳纯音听力图（分别为左侧和中央面板）。声音听力图（右面板）与纯音声道一致，表明这两个人患有耳蜗内耳聋（D）。

图2
功能分析*TUBB4B型*突变*体外试验*在培养细胞和皮肤成纤维细胞（A和B）折叠中*在体外*编码全长TUBB4B（野生型或含有所示突变）的质粒在含有³⁵S-蛋氨酸。（A）用SDS-PAGE分析标记的反应产物。箭头：β-微管蛋白的迁移位置。（B）按照所示时间（单位：min），用4.5%天然PAGE对标记反应产物进行动力学分析。在每个面板中，右侧轨道（标有星号）显示了未标记的天然αβ-微管蛋白异二聚体追踪的反应，包括以驱动异二聚物组装反应。箭头（从上到下）：CCT/β-微管蛋白二元复合物、TBCD/β-微管蛋白折叠中间体、prefoldin（PFD）/β-细管蛋白二元组合物、α-微管蛋白质异二聚体和TBCA/β-小管蛋白折叠中间体。（C和D）冷诱导解聚恢复后，转染COS7细胞（C）和患者衍生皮肤成纤维细胞（D）的MT生长率降低。方法和统计分析见图S2和S3。

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1. Leber T.Ueber色素性视网膜炎和银杏红。Archiv fur眼科。1869;15:1–25.
1. Mysore N.、Koenekoop J.、Li S.、Ren H.、Keser V.、Lopez-Solache I.、Konekoop R.K.系统性疾病中继发性光感受器退化的综述。冷泉弹簧。透视。2014年医学；5-项目管理咨询公司-公共医学
1. Zito I.、Downes S.M.、Patel R.J.、Cheetham M.E.、Ebenezer N.D.、Jenkins S.A.、Bhattacharya S.S.、Webster A.R.、Holder G.E.、Bird A.C.RPGR突变与视网膜色素变性、听力受损和鼻腔呼吸道感染相关。医学遗传学杂志。2003;40:609–615.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Gerber S.、Alzayady K.J.、Burglen L.、Brémond-Gignac D.、Marchesin V.、Roche O.、Rio M.、Funalot B.、Calmon R.、Durr A.新生的隐性和显性ITPR1突变会导致Gillespie综合征。Am.J.Hum.遗传学。2016;98:971–980.-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Gadadhar S.、Bodakuntla S.、Natarajan K.、Janke C.微管蛋白代码一览。细胞科学杂志。2017;130:1347–1353.-公共医学

[2] Gadadhar S.、Bodakuntla S.、Natarajan K.、Janke C.微管蛋白代码一览。细胞科学杂志。2017;130:1347–1353.-公共医学

[3] Leber T.Ueber色素性视网膜炎和银杏红。Archiv fur眼科。1869;15:1–25.

[4] Leber T.Ueber色素性视网膜炎和银杏红。Archiv fur眼科。1869;15:1–25.

[5] Mysore N.、Koenekoop J.、Li S.、Ren H.、Keser V.、Lopez-Solache I.、Konekoop R.K.系统性疾病中继发性光感受器退化的综述。冷泉弹簧。透视。2014年医学；5-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Mysore N.、Koenekoop J.、Li S.、Ren H.、Keser V.、Lopez-Solache I.、Konekoop R.K.系统性疾病中继发性光感受器退化的综述。冷泉弹簧。透视。2014年医学；5-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Zito I.、Downes S.M.、Patel R.J.、Cheetham M.E.、Ebenezer N.D.、Jenkins S.A.、Bhattacharya S.S.、Webster A.R.、Holder G.E.、Bird A.C.RPGR突变与视网膜色素变性、听力受损和鼻腔呼吸道感染相关。医学遗传学杂志。2003;40:609–615.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Zito I.、Downes S.M.、Patel R.J.、Cheetham M.E.、Ebenezer N.D.、Jenkins S.A.、Bhattacharya S.S.、Webster A.R.、Holder G.E.、Bird A.C.RPGR突变与视网膜色素变性、听力受损和鼻腔呼吸道感染相关。医学遗传学杂志。2003;40:609–615.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Gerber S.、Alzayady K.J.、Burglen L.、Brémond-Gignac D.、Marchesin V.、Roche O.、Rio M.、Funalot B.、Calmon R.、Durr A.新生的隐性和显性ITPR1突变会导致Gillespie综合征。Am.J.Hum.遗传学。2016;98:971–980.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Gerber S.、Alzayady K.J.、Burglen L.、Brémond-Gignac D.、Marchesin V.、Roche O.、Rio M.、Funalot B.、Calmon R.、Durr A.新生的隐性和显性ITPR1突变会导致Gillespie综合征。Am.J.Hum.遗传学。2016;98:971–980.-项目管理咨询公司-公共医学

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