摘要
额颞叶痴呆(FTD)是一种神经退行性痴呆,在阿尔茨海默病之后发病率最高,在男性和女性中平均分布。它包括几个变体,通常以行为不稳定和语言障碍为特征。虽然很少有孟德尔基因(MAPT、GRN和C9orf72)与FTD表型相关,但在大多数情况下,只有证据表明存在多个风险位点,且影响大小相对较小。迄今为止,还没有在分子水平上描述FTD的全面研究,强调了FTD相关神经退行性变起源时可能的遗传相互作用和信号通路。在本研究中,我们通过基于疾病相关性和交互扰动概念的新型网络方法,结合Steiner树搜索和结构方程模型(SEM)分析,设计了意大利人群的广泛FTD遗传交互图。我们的结果表明,钙/cAMP代谢、氧化应激诱导的丝氨酸/苏氨酸激酶激活和突触后膜增强之间存在着强烈的联系,这表明可能存在神经元损伤和神经保护丧失的组合,从而导致细胞死亡。在我们的模型中,钙/cAMP稳态和能量代谢障碍分别是神经保护丧失和神经细胞损伤的主要原因。其次,由于应激诱导的丝氨酸/苏氨酸激酶的激活,突触后膜电位发生改变,导致神经退行性变。我们的研究调查了这些过程的分子基础,证明关键基因和基因相互作用可能是不明FTD病因的重要组成部分。我们强调了这些过程中的关键分子因素,并将其作为新的FTD生物标志物,这可能对进一步的流行病学和分子研究至关重要。
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赠款和资金
这项工作得到了欧盟的支持【授予FP7-HEALTH-F4-2007-201550,HYPER-GENES】;InterOmics【PB05 MIUR-CNR意大利旗舰项目】;由国家神经疾病和中风研究所(NINDS)和国家老龄研究所(NIA)提供的校内资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。