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比较研究
.2017年7月;41(7):1257-1270.
doi:10.1111/acer.13416。 Epub 2017年6月5日。

Nalmefene预防青春期雌性小鼠酒精诱导的神经炎症和饮酒偏好:TLR4的作用

附属公司
比较研究

Nalmefene预防青春期雌性小鼠酒精诱导的神经炎症和饮酒偏好:TLR4的作用

豪尔赫·蒙特西诺斯等。 酒精临床实验研究. 2017年7月.

摘要

背景:我们之前的研究表明,通过激活先天免疫受体Toll-like 4(TLR4),青少年间歇性接触乙醇(EtOH)会导致神经炎症、髓磷脂损伤和行为功能障碍。最近的研究结果表明,临床使用的阿片类拮抗剂纳曲酮(NT)和纳洛酮(NX)抑制阿片类诱导的TLR4信号传导,而NT、NX和纳美芬(NF)(NX的6-亚甲基衍生物)能够减少饮酒升级。

方法:对雌性(PND35)青春期小鼠进行间歇性治疗后,在EtOH(3 g/kg,腹腔内)前1小时注射NF(0.1 mg/kg,腹腔内注射)。在前额叶皮层(PFC)和纹状体/伏隔核(STR/NAcc)中评估炎症分子、髓鞘蛋白和凋亡标记物。在野生型和TLR4基因敲除(KO)青春期小鼠中评估NF对饮酒偏好的影响。使用星形胶质细胞,比较NT、NX和NF对脂多糖(LPS)的抑制潜力,或EtOH触发的TLR4反应。

结果:我们的研究结果表明,NF可预防PFC和STR/NAcc中细胞因子(IL-1β、IL-17A、TNF-α)、趋化因子(MCP-1、MIP-1、KC)和促炎介质(iNOS、COX-2)的上调,以及髓磷脂损伤和凋亡事件。NF还消除了EtOH诱导的酒精偏好/消耗的增加,但对TLR4-KO小鼠没有影响。体外实验表明,NX和NF在LPS或EtOH刺激下抑制TLR4激活。免疫荧光研究和脂筏分离表明,NF能够防止星形胶质细胞中TLR4易位到脂筏/小窝。

结论:这些结果表明,NF通过阻断TLR4反应来预防神经炎症和脑损伤,并支持中枢促炎免疫信号在调节酒精摄入/成瘾中的作用。

关键词:青春期;酒精;纳美芬;神经炎症;TLR4。

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