Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden

doi:10.1186/s13073-017-0424-2

.2017年4月19日；9(1):34.

doi:10.1186/s13073-017-0424-2。

对10万人癌症基因组的分析揭示了肿瘤突变负担的前景

附属公司

¹Foundation Medicine Inc.，美国马萨诸塞州剑桥市第二大街150号，邮编：02141。
²加拿大安大略省多伦多市病童医院。
^三美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所。
⁴美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工大学和哈佛大学博大学院。
⁵Foundation Medicine Inc.，美国马萨诸塞州剑桥市第二街150号，邮编：02141。gframpton@foundationmedicine.com。

PMID： 28420421
PMCID公司：项目编号5395719
内政部： 10.1186/s13073-017-0424-2

对10万人癌症基因组的分析揭示了肿瘤突变负担的前景

扎卡里·查尔默斯等。基因组医学. 2017.

.2017年4月19日；9(1):34.

doi:10.1186/s13073-017-0424-2。

附属公司

¹Foundation Medicine Inc.，美国马萨诸塞州剑桥市第二大街150号，邮编：02141。
²加拿大安大略省多伦多市病童医院。
^三美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所。
⁴美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工大学和哈佛大学博大学院。
⁵Foundation Medicine Inc.，美国马萨诸塞州剑桥市第二大街150号，邮编：02141。gframpton@foundationmedicine.com。

PMID： 28420421
PMCID公司：项目编号5395719
内政部： 10.1186/s13073-017-0424-2

摘要

背景：高肿瘤突变负荷（TMB）是一种新兴的免疫检查点抑制剂敏感性生物标志物，经免疫组织化学（IHC）检测，与PD-1或PD-L1表达相比，已证明与PD-1和PD-L1阻断免疫治疗的反应更显著相关。TMB的分布和高TMB患者的亚群在大多数癌症类型中尚未得到很好的表征。

方法：在本研究中，我们比较了靶向综合基因组分析（CGP）测定的TMB和外显子组测序测定的TMB，并模拟了当测序小于整个外显子时TMB的预期方差。然后，我们描述了TMB在100000例癌症患者的不同队列中的分布，并测试了100多种肿瘤类型中的体细胞改变和TMB之间的相关性。

结果：我们证明，来自综合基因组图谱的TMB测量值强烈反映了来自全外显子组测序的测量值，并且模型表明，低于0.5Mb，测量值的方差显著增加。我们发现，在几乎所有类型的癌症中，包括许多罕见的肿瘤类型，一部分患者表现出高TMB，并描述了高TMB与微卫星不稳定状态之间的关系。我们发现TMB随着年龄的增长而显著增加，10岁和90岁之间的差异为2.4倍。最后，我们研究了TMB的分子基础，并确定了与TMB水平相关的基因和突变。我们在PMS2基因启动子中发现了一组体细胞突变，这些突变发生在10%的皮肤癌中，与TMB增加高度相关。

结论：这些结果表明，与对整个外显子组进行测序相比，靶向约1.1 Mb编码基因组的CGP分析可以准确评估TMB。使用这种方法，我们发现许多疾病类型中有相当一部分TMB高的患者可能受益于免疫治疗。最后，我们在PMS2中发现了新的、反复出现的启动子突变，这可能是导致肿瘤发生的调节性突变的另一个例子。

关键词：癌症基因组学；错配修复；PMS2；肿瘤突变负荷。

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数字

图1
评估肿瘤突变负担的综合基因组图谱的准确性和精确度。一通过全外显子组测序与综合基因组图谱测量的肿瘤突变负担的比较。通过匹配肿瘤和正常样本的全外显子组测序和综合基因组分析，对29个样本的肿瘤突变负荷（突变/Mb）进行了测量（更多详细信息见“方法”）。y=x线绘制于红色.b通过60对重复的综合基因组图谱测量肿瘤突变负担。y=x线绘制于红色.c（c）对不同数量的兆字节进行采样时与实际TMB的偏差百分比的模拟结果。观测偏差的中位数如所示黑色10%和90%置信区间如所示灰色。使用平滑参数为0.6的三次平滑样条曲线对线进行平滑。左侧：TMB等于100个突变/Mb的模拟结果。居中：TMB等于20个突变/Mb的模拟结果。使用平滑参数=0.8对中线进行平滑处理。赖特：TMB等于10个突变/Mb的模拟结果。使用平滑参数=0.8对中线进行平滑处理

图2
肿瘤突变负担的情况。对于样本数大于100的所有疾病类型，绘制了每种疾病类型的中位数突变负担。这个左边和*正确的*方框的边缘对应于第25和75个百分位。晶须延伸到铰链的1.5×IQR范围内的最高值，其中IQR是四分位间距，或第一个和第三个四分位之间的距离。超出此范围的点将单独绘制。感兴趣的组织类型以颜色显示，如下所示：皮肤、，绿色; 肺，橙色; 膀胱，紫色; 肾，*粉红色*; 其他，白色。20个突变/Mb以上的区域被我们指定为高TMB，其颜色为灰色

图3
肿瘤突变负荷与微卫星不稳定性的关系。一我们测量了TMB和微卫星不稳定性的样本。MSI调用仅适用于来自最新版本分析的62150个样本。TMB低且称为MSI-稳定的试样如所示*浅灰色*，高TMB（突变/Mb>20）的样本如所示蓝色，称为MSI-High的试样如所示*深灰色*.b称为MSI和TMB的样本比例较高(*深蓝色*)TMB高和MSI-稳定(*浅蓝色*)、TMB低和MSI-高(灰色)对于样本超过0.3%的每种疾病类型，称为TMB或MSI-High

图4
癌症基因突变与肿瘤突变负担的关联。一线性模型中的系数。基因按这个比率排序。错配修复相关基因(*MSH2型*,*MSH6号机组*,*MLH1型*,*PMS2型*)在中高亮显示蓝色.DNA聚合酶ε(电杆)在中高亮显示橙色.b上述任何错配修复基因中已知或可能驱动突变的样本的突变负荷图(*MMR公司+*),n个 = 859，以及没有这种突变的样本(*MMR公司*−),n个 = 91,579.c（c）已知或可能的POLE驱动基因突变样本的突变负荷图(n个 = 102）和没有这种突变的标本(n个 = 92,336)

图5
经常性*PMS2型*突变与突变负担增加有关，并按疾病类型分层。一经常项目的位置*PMS2型*转录起始位点上游的启动子突变。显示多个二核苷酸事件的位置用*蓝色盒子*.b突变负荷*PMS2型*突变型与野生型标本。对于指示的疾病和选定的突变或突变集合，肿瘤被分类为Mut+或Mut−。绘制了这两个样本种群的突变负担。晶须延伸至铰链1.5×IQR范围内的最高值，其中IQR是四分位之间的范围，或第一个四分位和第三个四分位数之间的距离。超出此范围的点未显示。**c（c）**含*PMS2型*某些疾病类型的启动子突变。具有任何*PMS2型*绘制启动子突变图

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1. Topalian SL、Hodi FS、Brahmer JR、Gettinger SN、Smith DC、McDermott DF等。癌症中抗PD-1抗体的安全性、活性和免疫相关性。《N Engl J Med.2012》；366:2443–54. doi:10.1056/NEJMoa1200690。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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