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.2017年7月13日；36(28):4072-4080.
doi:10.1038/onc.2017.50。 Epub 2017年3月20日。

FOXA1抑制前列腺癌神经内分泌分化

J金 1, H Jin先生 1, J C赵 1, Y A杨 1, Y李 2, X杨 三 4, X栋 2, J Yu（J于） 1 4 5
附属公司

FOXA1抑制前列腺癌神经内分泌分化

J金等。 癌基因. .

摘要

神经内分泌前列腺癌（NEPC）日益成为临床挑战。前列腺腺癌细胞产生神经内分泌（NE）细胞的机制尚不清楚。FOXA1是叉头家族的一种转录因子，是前列腺上皮分化所必需的。在本研究中，我们证明了FOXA1缺失驱动NE分化，由表型变化和NEPC标记表达划分。从机制上讲，这是由FOXA1与白介素8（IL-8）启动子结合介导的，白介素-8是一种先前在NEPC中升高的趋化因子，直接抑制其表达。此外，IL-8上调激活MAPK/ERK通路，导致ERK磷酸化和烯醇化酶2（ENO2）表达。另一方面，IL-8敲除或ERK抑制可消除FOXA1缺失诱导的NE分化。对异种移植小鼠模型的分析证实，相对于腺癌模型，NEPC肿瘤中的FOXA1缺失。重要的是，与原发性和去势耐受性前列腺癌相比，FOXA1在人类NEPC肿瘤中下调，其表达与ENO2呈负相关。这些发现表明，FOXA1转录抑制IL-8，IL-8的表达将刺激MAPK/ERK通路，以促进前列腺癌细胞的NE分化。我们的数据强烈表明，FOXA1缺失可能在前列腺癌向NEPC进展中发挥重要作用，而IL-8和MAPK/ERK通路可能是治疗干预的潜在靶点。

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利益冲突

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数字

图1
图1。FOXA1基因敲除诱导前列腺癌细胞神经内分泌分化
A和B，公开可用的微阵列数据集GSE59986从GEO数据库下载。在去势后（Cx后）、复发和晚期NEPC肿瘤的时间进程中检索并绘制ENO2和FOXA1的表达值。C、，LNCaP细胞感染pGIPZ或shFOXA1慢病毒，并选择稳定细胞。顶部显示的是对照细胞和FOXA1-knowdown细胞的形态。具有上皮和神经内分泌样表型的细胞百分比被量化（底部面板）。误差线表示n=3，平均值±SEM。D、，PC-3M细胞感染pQCXIH或FOXA1过度表达的逆转录病毒，然后选择潮霉素两周。固定细胞，用结晶紫染色，并成像。E和F，FOXA1敲除诱导ENO2表达。LNCaP公司(E类)和C4-2B(F类)用对照组或shFOXA1慢病毒感染细胞，然后选择嘌呤霉素，然后用qRT-PCR和western blotting进行分析。误差线表示n=3，平均值±SEM，**p<0.001。G公司，使用FOXA1逆转录病毒，经过两周的潮霉素筛选，FOXA1在PC-3M细胞中稳定过度表达。误差线表示n=3，平均值±SEM，*p<0.05。
图2
图2。FOXA1抑制ERK磷酸化
答：。MAPK/ERK和JAK/STAT3信号通路在FOXA1敲低时显著富集用于上调。MAPK/ERK（M10792）、cAMP（M2720）、JAK/STAT3（M5897）、PI3K（M5923）信号通路基因集从分子特征数据库获得，并使用基因表达数据集分析LNCaP pGIPZ和shFOXA1细胞进行GSEA分析。B和C，FOXA1击倒激活ERK，但不激活STAT3。LNCaP公司(B类)和C4-2B(C类)western blotting分析对照组和稳定的FOXA1敲除细胞。D类，FOXA1过度表达降低pERK，但不降低pSTAT3。通过western blotting分析PC-3M对照细胞和稳定的FOXA1过度表达细胞。
图3
图3。FOXA1直接抑制IL-8基因转录
A类，维恩图显示了一组FOXA1-regulated MAPK/ERK通路基因的核心。FOXA1结合基因来自LNCaP FOXA1 ChIP-seq数据。通过微阵列分析对照组和FOXA1敲除LNCaP细胞，将差异表达至少5倍的基因指定为FOXA1调节基因。MAPK/ERK通路基因集包括上游调控因子是从InnateDB获得的。B类对LNCaP和C4-2B细胞中的IL-8进行QRT-PCR分析，与对照细胞相比，FOXA1敲除稳定。误差线表示n=3，平均值±SEM，*p<0.05和**p<0.001。C类与对照细胞相比，稳定FOXA1过度表达的PC-3M细胞中IL-8的QRT-PCR分析。误差线表示n=3，平均值±SEM，p<0.05。D类ELISA分析LNCaP和C4-2B细胞中分泌的IL-8蛋白，FOXA1敲除相对其各自的对照细胞稳定。显示了三个独立实验中的一个代表。E类，基因组浏览器视图显示FOXA1在IL-8启动子的占有率。在LNCaP细胞中执行FOXA1 ChIP-seq。F类，ChIP-qPCR证实LNCaP细胞中FOXA1在IL-8启动子处结合。在LNCaP细胞中进行FOXA1和IgG-ChIP。PSA增强子被用作阳性对照，而KIAA0066是一个阴性对照基因，未被FOXA1抗体富集。误差线表示n=3，平均值±SEM，*p<0.05。G公司在LNCaP细胞中进行FOXA1 ChIP，然后进行qPCR分析。H、，FOXA1在人类前列腺癌组织中占据IL-8启动子。在一个局部（PCA）和一个转移（MET）前列腺癌组织中进行了FOXA1 ChIP。使用连接介导PCR扩增输入和富含ChIP的DNA。使用等量的扩增子来确定输入的相对富集度。误差线表示n=3，平均值±SEM，*p<0.05。
图4
图4。IL-8介导FOXA1缺失诱导的MAPK/ERK激活和神经内分泌分化
答：。IL-8诱导ENO2表达。在qRT-PCR和western blot分析之前，用对照或shIL-8慢病毒感染PC-3M细胞，然后用嘌呤霉素筛选一周。误差线表示n=3，平均值±SEM，*p<0.05和**p<0.001。B和C，来自FOXA1敲除细胞的条件培养基诱导神经内分泌分化。从LNCaP pGIPZ和FOXA1-敲除稳定细胞中收集条件培养基，并在成像前将其添加到亲代LNCaP细胞中一周(B类)，并使用qRT-PCR和western blotting进行基因表达分析(C类). 误差线表示n=3，平均值±SEM，*p<0.05。D类，MAPK/ERK抑制可消除FOXA1-loss诱导的ENO2表达。用从对照组或FOXA1-knowdown（shFOXA1）LNCaP细胞收集的条件培养基刺激LNCaP-细胞，同时或不同时治疗ERK抑制剂SCH772984。误差线表示n=3，平均值±SEM，*p<0.05和**p<0.001。E和F，IL-8的耗竭可消除FOXA1-loss-induced ENO2。LNCaP细胞被IL-8和FOXA1单独或联合敲除。用qRT-PCR检测ENO2转录物和蛋白质水平(E类)和western印迹(F类). *p<0.05和**p<0.001。
图5
图5。FOXA1在NEPC中下调，与ENO2表达呈负相关
A、 和B，LNCaP-衍生NEPC异种移植物中FOXA1 mRNA（A）和蛋白（B，C）水平降低。LNCaP（AdPC）是在去势耐受期收集的LNCaP-异种移植物（n=3），此时血清PSA浓度复发超过去势前水平。这些肿瘤仍然是腺癌表型。LNCaP（NEPC）异种移植物（n=3）是从植入去势裸鼠体内表达SRRM4的LNCaP细胞获得的。以前曾报道过表型和组织学分析。这些肿瘤对去势有抵抗力，在去势小鼠中保持了三代，AR和PSA表达低/无。NCI-H660是用作阳性对照的NEPC细胞系。C、。NEPC肿瘤中FOXA1蛋白降低，与NE生物标记物呈负相关。对带有指示抗体的LNCaP（AdPC）和LNCaP（NEPC）异种移植物进行免疫组织化学和H&E染色。显示肿瘤同一区域的代表性图像。黑色箭头表示FOXA1丢失的区域。比例尺=100μmD类FOXA1和ENO2 mRNA表达呈负相关。六个先前发表的前列腺癌基因表达数据集-从地球观测组织数据库下载。检索并绘制FOXA1和ENO2的表达值。E和F，FOXA1在NEPC中下调，其中ENO2上调。之前公布的37个PCa的RNA-seq数据(E类)和49 CRPC(F类)从cbioportal获得有或无神经内分泌分化,将NEPC与PCa或CRPC比较，绘制ENO2和FOXA1的表达值。
图6
图6。描述FOXA1调节神经内分泌分化的模型
前列腺癌中FOXA1缺失诱导IL-8的表达，IL-8激活MAPK/ERK信号，导致以高ENO2表达为标志的神经内分泌分化。
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