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.2017年2月；7(2):165-176.
doi:10.1158/2159-8290.CD-16-0241。 Epub 2016年12月15日。

细胞衰老促进化疗的不良反应和癌症复发

马可·德马里亚 1 2, 莫妮克·奥利里 三, 张建辉 4, 邵立坚 4, 苏柳 三, 法图马·阿利米拉 三, 克里斯汀·柯尼格 三, 凯瑟琳·勒 三, 纳塔莉亚·米廷 5, Allison M交易 6, 沙尼·阿尔斯顿 6, Emmeline C学院 三, 萨姆纳·基尔马克思 三, 亚历克西斯·瓦尔多维诺斯 三, 王博石 2, 阿兰·德布鲁因 7 8, 布莱恩·肯尼迪 三, 西蒙·梅洛夫 三, 周道红 4, 诺曼·夏普莱斯 6, 海曼·马斯 6, 朱迪斯·坎皮西 1 9
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细胞衰老促进化疗的不良反应和癌症复发

马可·德马里亚等。 癌症发现. 2017年2月.

摘要

细胞衰老通过不可逆转地阻止细胞增殖来抑制癌症。衰老细胞获得促炎性衰老相关的分泌表型。许多基因毒性化学疗法以非特异性增殖细胞为靶点，通常伴有不良反应。与先前的工作一致，我们发现几种化疗药物可诱导原代小鼠和人细胞衰老。使用能够追踪和消除衰老细胞的转基因小鼠，我们发现治疗诱导的衰老（TIS）细胞持续存在并导致局部和全身炎症。消除TIS细胞可以减少药物的一些短期和长期影响，包括骨髓抑制、心脏功能障碍、癌症复发、体力活动和力量。与我们在小鼠中的发现一致，化疗前T细胞中衰老标志物的表达增加，人类化疗诱导疲劳的风险显著增加。这些发现表明，衰老细胞可以引起某些化疗副作用，为降低抗癌治疗的毒性提供了一个新的靶点。

意义：许多基因毒性化学疗法有使人衰弱的副作用，也会导致正常组织的细胞衰老。衰老细胞长期存在，可促进局部和全身炎症，导致或加剧化疗的许多副作用。癌症发现；7（2）；165-76. ©2016 AACR版权所有。这篇文章在第115页的in This Issue专题中进行了重点介绍。

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利益冲突声明

所有其他作者均声明无经济利益。

数字

图1
图1。治疗诱导的原代细胞衰老
（A） 用250 nM阿霉素（Doxo）处理小鼠皮肤成纤维细胞（MDF）24小时。7天后，细胞要么固定并染色SA-β-gal，要么用EdU孵育24小时，然后固定并染色。所示为阳性细胞的百分比（得分>100个细胞）。N=3个独立实验。（B） 定量实时PCR（qRT-PCR）分析从对照（DMSO）或Doxo-（250 nM）处理的MDF中分离的RNA。分析RNA中编码与肌动蛋白相关的指示蛋白的mRNA（以控制cDNA数量）。N=3个独立实验。A.U.=任意单位。（C） 使用来自对照或多索治疗MDF的全细胞提取物，通过免疫印迹法测量层压板B1（LMNB1）、HMGB1和p21蛋白水平。Actin充当加载控件。（D） 对照或Doxo处理细胞的免疫荧光。蓝色DAPI染色细胞核；绿色，53BP1免疫染色。（E） p16-3MR雄性小鼠在使用指定浓度的多索（0、2、10、25 mg/kg）治疗10天后，注射注射了注射用库伦他嗪，并使用Xenogen成像系统定量发光。（F） E.N的代表性图像=4。（G） 从对照组或多索（10 mg/kg）治疗小鼠的皮肤、肺和肝脏中提取RNA，并通过qRT-PCR定量编码p16的mRNAINK4a公司以编码微管蛋白的mRNA作为对照。N=5。（H） 对照组或Doxo（10 mg/kg）治疗的雌性小鼠在Doxo治疗后的指定时间内注射注射了注射用库伦他嗪，并使用Xenogen成像系统对发光进行量化。N=4。数据为平均值±SEM*p<0.05**p<0.01***p<0.001。
图2
图2。衰老相关炎症、骨髓抑制和心脏功能障碍
对照组或Doxo-（10 mg/kg）治疗的p16-3MR雄性小鼠给予溶媒（PBS）或25 mg/kg更昔洛韦（GCV），持续5天（每天腹腔注射）。（A） 给小鼠注射注射了注射用库伦他嗪，并使用氙气成像系统监测其发光情况。（B） 从肺部分离的RNA的定量实时PCR（qRT-PCR）分析。编码所示蛋白质的mRNA水平相对于微管蛋白（对照）mRNA进行量化。虚线表示对照小鼠的表达水平，每种蛋白质设置为1。N=5。A.U.=任意单位。（C） 肺部用石蜡固定，并进行γH2AX染色。蓝色DAPI染色细胞核；绿色，γH2AX免疫染色。用ELISA法测定血清（D–E）IL-6（D）和Cxcl-1（E）水平。N=4。（F–H）最后一次注射PBS或GCV后3天从小鼠骨髓细胞（BMC）中获取的粒细胞、单核细胞（F）、集落形成单位-粒细胞、红细胞、单体细胞、巨核细胞（G）和2周鹅卵石区域形成细胞（H）的集落形成单元数量，分别通过集落形成细胞和鹅卵石面积形成细胞分析测定。N=3。Doxo治疗4周后，对小鼠进行（I–K）二维经胸超声心动图检查。图表显示了分数缩短（I）、射血分数（J）和心跳（K）测量值。N=10。bpm=每分钟心跳次数。数据为平均值±SEM*p<0.05**p<0.01***p<0.001。
图3
图3。衰老促进肿瘤转移和复发
（A–C）fLUC-MMTV-PyMT电池（105)将其注射到p16-3MR雌性小鼠的乳腺脂肪垫中，并用PBS或Doxo（10 mg/kg）进行治疗。7–10天后，给动物注射PBS或25 mg/kg GCV，持续5天（每天腹腔注射）。（A） 对小鼠进行生存跟踪。N=5。（B） 癌细胞注射后7、14和21天，给多索处理的小鼠注射D-荧光素，并使用氙气成像系统测量发光。荧光鉴定fLUC-MMTV-PyMT细胞。第21天，根据fLUC-MMTV-PyMT细胞（C）的发光来评估转移小鼠的数量。（D–G）fLUC-MMTV-PyMT电池（105)将其注射到p16-3MR小鼠的乳腺脂肪垫中。10天后，手术切除原发性肿瘤，用Doxo（10 mg/kg）治疗小鼠，3天后，用PBS或25 mg/kg GCV治疗5天（每天腹腔注射）。（D） 给小鼠注射D-荧光素，并使用氙气成像系统在指定的时间点测量和量化原发性肿瘤的发光。荧光鉴定fLUC-MMTV-PyMT细胞。N=8。（E） Doxo治疗4周后，根据来自肺部的发光信号评估转移，如D.N=8所述。（F–G）肺被切除，并使用Xenogen成像系统测量发光以量化转移数量。对于Doxo+PBS，N=6；对于Doxo+GCV，N=3。数据为平均值±SEM*p<0.05**p<0.01***p<0.001。
图4
图4。衰老细胞对活动的影响
对照组或Doxo-（10 mg/kg）治疗的p16-3MR雌性小鼠用溶媒（PBS）或25 mg/kg更昔洛韦（GCV）治疗5天（每日腹腔注射）。（A） 小鼠被单独安置在代谢笼中，并连续监测4天。数据是4个昼夜周期的平均值，并显示了在运转轮上花费的时间百分比。N=8。（B） 以米为单位的行驶距离，根据夜间循环期间行驶车轮的转数计算（平均值为4）。N=8。（C） 小鼠被单独安置在装有转轮的标准笼子里。在Doxo治疗前和治疗12天后测定转数。对于每只鼠标，值来自连续3个晚上的平均值。该图显示了治疗后和治疗前的跑步距离之比，以百分比表示。N=10。（D） 在C中描述的老鼠被监测了它们能够抓住反向笼网的时间。对于每只老鼠，数值平均为5次试验。该图显示了处理后和处理前抓取时间之间的比率，以百分比表示。N=10。（E） 在夜间周期中测量了A中描述的小鼠的食物摄入量。数据为平均值±SEM*p<0.05**p<0.01***p<0.001。
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