Molecular Liver Cancer Prevention in Cirrhosis by Organ Transcriptome Analysis and Lysophosphatidic Acid Pathway Inhibition

doi:10.1016/j.ccell.2016.11.004

.2016年12月12日；30(6):879-890.

doi:10.1016/j.cell.2016.11.004。

通过器官转录组分析和溶血磷脂酸途径抑制预防肝硬化中的分子肝癌

中川茂树¹, 兰薇（Lan Wei）², 赢得民松^三, 东高崎¹, 萨拉尼·戈沙尔², 罗莎·S·金⁴, C Billie Bian先生⁴, 山田秀古², 孙晓晨⁴, Anu Venkatesh公司⁴, 尼古拉斯·古森⁵, 格雷琴·贝恩⁶, 格雷戈里·劳尔斯⁷, 安娜·P·科⁴, 穆罕默德·埃尔·阿巴塔⁴, 努尔·巴·艾哈迈德⁴, Hiroki Hoshida公司⁴, 德里克·J·埃尔斯塔德², Ganesh Gunasekaran公司⁸, 李扬民⁴, Ming Long Yu（明龙玉）⁹, 万隆创¹⁰, 戴嘉言¹⁰, 小林正弘¹¹, 熊田博光¹¹, 托鲁·贝普¹², 希德奥·巴巴¹², 米林德·马哈扬¹³, Venugopalan D Nair公司¹⁴, 迈克尔·拉努蒂¹⁵, 奥古斯托·维拉努埃瓦⁴, 安吉洛·桑吉奥瓦尼¹⁶, 马西莫·伊瓦隆¹⁶, 马西莫·科伦坡¹⁶, Josep M Llove特¹⁷, Aravind Subramanian语¹⁸, 安德鲁·M·塔格¹⁹, 斯科特·弗里德曼⁴, 托马斯·鲍默特²⁰, 迈伦·施瓦茨⁸, 雷蒙德·T钟²¹, 肯尼思·塔纳比², Bin Zhang（张斌）¹³, 布赖恩·C·福克斯²², 宇津浩士达（Yujin Hoshida）²³; 精准肝癌预防联盟

附属公司

¹美国纽约州纽约州西奈山伊坎医学院生物医学研究生院Tisch癌症研究所肝癌项目医学系肝病科，邮编：10029；日本熊本860-8556，熊本大学医学研究生院消化外科。
²美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞州总医院癌症中心肿瘤外科02114。
^三美国纽约州纽约州西奈山伊坎医学院生物医学研究生院Tisch癌症研究所肝癌项目医学系肝病科，邮编：10029；美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学系，邮编：10029。
⁴美国纽约州纽约州西奈山伊坎医学院生物医学研究生院Tisch癌症研究所肝癌项目医学系肝病科，邮编10029。
⁵美国纽约州纽约州西奈山伊坎医学院生物医学研究生院Tisch癌症研究所肝癌项目医学系肝病科，邮编：10029；瑞士日内瓦大学医院胃肠病和肝病科，41205日内瓦。
⁶PharmAkea Therapeutics，美国加利福尼亚州圣地亚哥，邮编92109。
⁷美国马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞总医院和哈佛医学院病理科，邮编02114。
⁸雷卡纳蒂/米勒移植研究所，美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院，邮编10029。
⁹高雄医科大学医院内科和肝炎中心肝胆科，医学院医学院和高雄医大传染病与癌症研究中心医学院，高雄807，台湾；国立中山大学生物医学研究所，台湾高雄804。
¹⁰高雄医科大学医院内科和肝炎中心肝胆科，医学院医学院和高雄医大传染病与癌症研究中心医学院，高雄807，台湾。
¹¹日本东京105-0001 Toranomon医院肝病科。
¹²日本熊本860-8556，熊本大学医学研究生院消化外科。
¹³美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学系，邮编：10029。
¹⁴美国纽约州西奈山伊坎医学院神经病学系，邮编：10029。
¹⁵美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院癌症中心胸外科，邮编02114。
¹⁶米利亚瓦卡肝病研究中心和胃肠病第一科，意大利米兰大学Fondazione IRCCS CáGranda Ospedale Maggiore Policlinico，20122。
¹⁷美国纽约州纽约州西奈山伊坎医学院生物医学研究生院Tisch癌症研究所肝癌项目医学系肝病科，邮编：10029；巴塞罗那临床肝癌小组肝癌转化研究实验室，肝脏科，生物研究所August Pi i Sunyer（IDIBAPS），Clínic医院，CIBERehd，巴塞罗那大学，加泰罗那研究所，西班牙巴塞罗那08036。
¹⁸麻省理工学院博大学院和哈佛大学癌症项目，美国马萨诸塞州坎布里奇02142。
¹⁹美国马萨诸塞州哈佛医学院马萨诸塞总医院免疫学和炎症疾病中心肺和危重病护理室，马萨诸塞州立大学波士顿02114。
²⁰法国斯特拉斯堡大学国立医学研究所，邮编：67081；法国斯特拉斯堡国立大学医院，67000；美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院内科胃肠科肝脏中心，邮编02114。
²¹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院内科胃肠科肝脏中心，邮编02114。
²²美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院肿瘤中心肿瘤外科，邮编02114。电子地址：bfuchs@mgh.harvard.edu。
²³美国纽约州纽约州西奈山伊坎医学院生物医学研究生院Tisch癌症研究所肝癌项目医学系肝病科，邮编：10029。电子地址：yujin.hoshida@mssm.edu。

PMID： 27960085
预防性维修识别码： PMC5161110
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2016.11.004

通过器官转录组分析和溶血磷脂酸途径抑制预防肝硬化中的分子肝癌

中川志贵等。癌细胞. 2016.

.2016年12月12日；30(6):879-890.

doi:10.1016/j.cell.2016.11.004。

作者

中川志贵¹, 兰伟², 赢得民松^三, 东高崎¹, 萨拉尼·戈沙尔², 罗莎·S·金⁴, C Billie Bian先生⁴, 山田秀古², 孙晓晨⁴, Anu Venkatesh公司⁴, 尼古拉斯·古森⁵, 格雷琴·贝恩⁶, 格雷戈里·劳尔斯⁷, 安娜·P·科⁴, 穆罕默德·埃尔·阿巴塔⁴, 努尔·巴·艾哈迈德⁴, 细田博树⁴, 德里克·J·埃尔斯塔德², Ganesh Gunasekaran公司⁸, 李扬民⁴, 俞明龙⁹, 万隆创¹⁰, 戴嘉言¹⁰, 小林正弘¹¹, 熊田博光¹¹, 托鲁·贝普¹², 希德奥·巴巴¹², 米林德·马哈扬¹³, Venugopalan D Nair公司¹⁴, 迈克尔·拉努蒂¹⁵, 奥古斯托·维拉努埃瓦⁴, 安吉洛·桑吉奥瓦尼¹⁶, 马西莫·伊瓦隆¹⁶, 马西莫·科伦坡¹⁶, Josep M Llove特¹⁷, Aravind Subramanian语¹⁸, 安德鲁·M·塔格¹⁹, 斯科特·弗里德曼⁴, 托马斯·鲍默特²⁰, 迈伦·施瓦兹⁸, 雷蒙德·T钟²¹, 肯尼思·塔纳比², Bin Zhang（张斌）¹³, 布莱恩·C·富克斯²², 宇津浩士达（Yujin Hoshida）²³; 精准肝癌预防联盟

附属公司

¹美国纽约州纽约州西奈山伊坎医学院生物医学研究生院Tisch癌症研究所肝癌项目医学系肝病科，邮编：10029；日本熊本860-8556，熊本大学医学研究生院消化外科。
²美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院肿瘤中心肿瘤外科，邮编02114。
^三美国纽约州纽约州西奈山伊坎医学院生物医学研究生院Tisch癌症研究所肝癌项目医学系肝病科，邮编：10029；美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学系，邮编：10029。
⁴美国纽约州纽约州西奈山伊坎医学院生物医学研究生院Tisch癌症研究所肝癌项目医学系肝病科，邮编10029。
⁵美国纽约州纽约州西奈山伊坎医学院生物医学研究生院Tisch癌症研究所肝癌项目医学系肝病科，邮编：10029；瑞士日内瓦大学医院胃肠病和肝病科，41205日内瓦。
⁶PharmAkea Therapeutics，美国加利福尼亚州圣地亚哥，邮编92109。
⁷美国马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞总医院和哈佛医学院病理科，邮编02114。
⁸雷卡纳蒂/米勒移植研究所，美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院，邮编10029。
⁹高雄医科大学医院内科和肝炎中心肝胆科，医学院医学院和高雄医大传染病与癌症研究中心医学院，高雄807，台湾；国立中山大学生物医学研究所，台湾高雄804。
¹⁰高雄医科大学医院内科和肝炎中心肝胆科，以及高雄医科大学医学院和传染病与癌症研究中心，台湾高雄807。
¹¹日本东京105-0001 Toranomon医院肝病科。
¹²日本熊本860-8556，熊本大学医学研究生院消化外科。
¹³美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学系，邮编：10029。
¹⁴美国纽约州西奈山伊坎医学院神经病学系，邮编：10029。
¹⁵美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院癌症中心胸外科，邮编02114。
¹⁶米利亚瓦卡肝病研究中心和胃肠病第一科，意大利米兰大学Fondazione IRCCS CáGranda Ospedale Maggiore Policlinico，20122。
¹⁷美国纽约州西奈山伊坎医学院生物医学科学研究生院蒂施癌症研究所肝癌项目医学系肝病科10029；巴塞罗那临床肝癌小组肝癌转化研究实验室，肝脏科，生物研究所August Pi i Sunyer（IDIBAPS），Clínic医院，CIBERehd，巴塞罗那大学，加泰罗那研究所，西班牙巴塞罗那08036。
¹⁸麻省理工学院博大学院和哈佛大学癌症项目，美国马萨诸塞州坎布里奇02142。
¹⁹美国马萨诸塞州哈佛医学院马萨诸塞总医院免疫学和炎症疾病中心肺和危重病护理室，马萨诸塞州立大学波士顿02114。
²⁰法国斯特拉斯堡大学国立医学研究所，邮编：67081；法国斯特拉斯堡新首都民政学院医院-大学研究所，67000；美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院内科胃肠科肝脏中心，邮编02114。
²¹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院内科胃肠科肝脏中心，邮编02114。
²²美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞州总医院癌症中心肿瘤外科02114电子地址：bfuchs@mgh.harvard.edu。
²³美国纽约州纽约州西奈山伊坎医学院生物医学研究生院Tisch癌症研究所肝癌项目医学系肝病科，邮编：10029。电子地址：yujin.hoshida@mssm.edu。

PMID： 27960085
预防性维修识别码： PMC5161110型
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2016.11.004

摘要

肝硬化是发生肝细胞癌（HCC）的环境，HCC是全球第二大致命癌症。肝硬化HCC预测和预防是未满足的关键医疗需求。在此，我们建立了适用于所有主要HCC病因的HCC风险基因特征：乙型肝炎/丙型肝炎、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎。对500多例人类肝硬化患者的转录组荟萃分析显示，全球调控基因模块驱动HCC风险，溶血磷脂酸途径是一个中心化学预防靶点。体内对该途径的药物抑制可减少肿瘤并逆转基因特征，这在患者源性纤维化肝组织的器官型体外培养中得到了验证。这些结果证明了临床器官转录组的实用性，可以实现一种策略，即逆向工程精确预防癌症。

关键词：肿瘤化学预防；基因签名；肝细胞癌；预后预测；转录组。

PubMed免责声明

数字

**图1。肝癌主要病因中的肝癌风险基因特征**
(A类)32基因HCC风险基因特征的热图，将患者（n=263）分为高、中、低风险组，分别用橙色、灰色和绿色条表示。顶部的黑色条表示存在每种HCC病因。(B类)根据基于基因特征的肝癌风险预测，肝癌（左）和总生存率（右）的概率。通过对数秩检验计算p值。(C类)在多变量Cox回归模型中，根据HCC病因对HCC发展的危险比进行临床确定的风险因素调整。蓝色方块表示危险比，水平条表示相应的95%置信区间。BCLC分期，巴塞罗那临床肝癌预后分期。(D类)HCV感染患者亚组HCC危险基因特征的表达模式（n=67）。黑条表示在HCC发生之前获得持续病毒应答（SVR）的患者。(E类)慢性丙型肝炎患者在抗-HCV治疗前后配对肝活检中获得的HCC风险基因特征，这些患者无应答（NR）或SVR，随后发展为HCC或保持无HCC。特征变化的幅度表示为通过基因集富集分析计算的归一化富集分数（NES）。每个条上附加的值表示错误发现率（FDR）。参见图S1和表S1。

**图2。用于发现肝癌化学预防靶点的人肝硬化调节基因模块**
(A类)临床肝纤维化/肝硬化队列的转录组meta分析，以确定调节基因模块和假定的关键驱动基因。图中显示了三个人类肝硬化队列中的基因-基因相关矩阵（左）、使用Fisher反二次统计法合成的基因-遗传相关矩阵（中）以及识别调节基因模块和关键驱动基因的工作流程（右）。热图中的行和列表示每个队列中的基因。(B类)平面过滤网络分析（PFNA）算法识别的31个基因模块的图形表示。每个节点代表一个根据指定的基因模块着色的基因。NF-κB：核因子κB，TGF-β：转化生长因子-β，GPCR：G蛋白偶联受体，PDGF：血小板衍生生长因子，mTOR：雷帕霉素的机制靶点。另请参见图S2和表S2、S3、S4和S5。

**图3。人类肝硬化调节基因模块空间的交叉谱/模型比较**
通过基因集富集分析评估每个肝硬化基因模块的激活状态，并可视化为基于迭代随机基因排列的基因集富集p值计算的基因集浓缩指数（GSEI）（每种情况下每个模块1000次）。热图中的橙色和绿色分别表示与每个模型中的每个表型或干预相关的每个基因模块的诱导和抑制的统计意义。GSEI为+3表示富集p=0.001时的诱导（橙色），GSEI的−3表示富集p=0.001时的抑制（绿色），GSEI为0表示富集p=1.0时无调制（白色）。在“肝硬化（人类）”列中，转录组数据集中的基因根据肝硬化和健康肝脏之间的差异表达进行排序，以计算GSEI。在“HCC高危（人类）”栏中，根据Cox评分测定的HCC发展时间对基因进行排序，以计算GSEI（Hoshida等人，2008年）。DEN，二乙基亚硝胺；CCl公司₄，四氯化碳；胆管结扎术；MCD、蛋氨酸/胆碱缺乏饮食、HFD、高脂肪饮食；高胆固醇饮食；脂肪肝；肝星状细胞；肝内皮细胞；表没食子儿茶素没食子酸酯。另见表S6

**图4。肝癌化学预防靶点的生物信息学鉴定**
(A类)人类肝纤维化/肝硬化基因网络中的2号、3号和8号中枢基因模块。通过平面过滤网络分析（PFNA）在523个纤维化/肝硬化肝组织的全基因组转录组图谱中确定人类肝纤维化/肝硬化调节基因网络中心的协同调节基因模块（队列1-3）。每个节点（基因）的轮廓颜色表示该基因所属的基因模块（绿色，第2号；青色，第3号；粉红色，第8号）。节点颜色表示与Cox评分测量的队列1中HCC风险的相关性，HCC风险基因特征最初来源于Cox评分（红色和蓝色分别表示与高和低HCC风险的相关性）。节点大小反映了与相邻基因的连接程度。通过关键驱动因素分析（KDA）确定的假定关键驱动因素基因用基因符号标记。(B类)肝癌风险相关基因模块的功能调节器（编号8）。NIH综合细胞特征库（LINCS）项目中5272个基因的shRNA文库敲除（基因敲除的下调基因特征）定义的实验遗传扰动转录组特征的富集(网址：www.lincsproject.org)在HCC风险相关基因模块中，使用Fisher精确检验和FDR校正，以无偏见的方式对第8号基因进行系统评估。基因根据富集程度（Fisher精确测试错误发现率）进行排序，前5个基因用基因符号表示。另请参见图S3和表S7。

**图5。抑制LPA通路可减轻肝硬化驱动的HCC大鼠模型中的纤维化进展并降低HCC**
(A类)与PBS治疗的对照动物相比，低剂量二乙基亚硝胺（DEN）大鼠在肝纤维化进展过程中血浆ATX活性随时间的变化(B类)肝溶血磷脂酸受体1基因(*Lpar1级*)在肝纤维化进展过程中，随着时间的推移表达（归一化为肌动蛋白）。(C类)肝脏和肿瘤的宏观图像、H&E染色（箭头表示肿瘤，标尺表示100µm）、纤维化的三色染色（标尺表示250µm，以及α-平滑肌肌动蛋白（SMA）（活化肝星状细胞的标记，标尺显示250µ米）。(D类)AM063或AM095治疗后胶原比例面积的变化。(E类)AM063或AM095治疗后组织学肝纤维化评分的变化，Ishak评分（Ishak等人，1995年）。(F类)AM063或AM095治疗后HCC结节数量的变化。(**G公司**)低剂量DEN大鼠肝脏RNA-Seq转录组谱中AM063或AM095对HCC风险基因特征、人类肝硬化基因模块和LPA下游通路（RhoA/MEK/Ras通路）的调节。热图显示了基于迭代随机基因排列（1000次）的基因集富集p值计算的基因集浓缩指数（GSEI）。GSEI为+3表示富集p=0.001时的诱导（橙色），GSEI的−3表示富集p=0.001时的抑制（绿色），GSEI为0表示富集p=1.0时无调制（白色）。每个实验至少在三个生物重复中进行，结果以平均值和标准偏差（误差栏）表示。p值的计算方法为t吨-使用Bonferroni校正进行测试。另请参见图S4。

**图6。AM095抑制LPA途径对临床纤维化肝组织器官型体外培养中肝癌风险基因特征的调控**
治疗前使用组织确定肝癌风险基因特征预测。AM095对HCC风险基因特征和肝星状细胞特征的调节被表示为基因集富集指数（GSEI）。与相应的DMSO处理的对照相比，特征成员基因的调节表现为log2倍的变化。上部热图中的橙色和绿色分别表示GSEI对基因特征的诱导和抑制。GSEI为+3表示富集p=0.001时的诱导（橙色），GSEI的−3表示富集p=0.001时的抑制（绿色），GSEI为0表示富集p=1.0时无调制（白色）。低热图中的红色和蓝色分别表示基因表达上调和下调。另请参见图S5。

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[2] Agrawal P，Yu K，Salomon AR，Sedivy JM.Myc-associated proteins的蛋白质组学分析。细胞周期。2010;9:4908–4921.-项目管理咨询公司-公共医学

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[5] Burra P，Rodriguez-Castro KI。肝移植后的肿瘤性疾病：关注新生肿瘤。世界胃肠病杂志。2015;21:8753–8768.-项目管理咨询公司-公共医学

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[8] Calle EE、Rodriguez C、Walker-Thurmond K、Thun MJ。美国成年人前瞻性研究队列中的超重、肥胖和癌症死亡率。《新英格兰医学杂志》，2003年；348:1625–1638.-公共医学

[9] Calvisi DF、Ladu S、Pinna F、Frau M、Tomasi ML、Sini M、Simile MM、Bonelli P、Muroni MR、Seddaiu MA等。SKP2和CKS1促进细胞周期调节因子的降解，并与肝细胞癌预后相关。胃肠病学。2009;137:1816–1826. e1811–e1810。-公共医学

[10] Calvisi DF、Ladu S、Pinna F、Frau M、Tomasi ML、Sini M、Simile MM、Bonelli P、Muroni MR、Seddaiu MA等。SKP2和CKS1促进细胞周期调节因子的降解，并与肝细胞癌预后相关。胃肠病学。2009;137:1816–1826. e1811–e1810。-公共医学

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通过器官转录组分析和溶血磷脂酸途径抑制预防肝硬化中的分子肝癌

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