Near Infrared Fluorescent Nanoparticles Derived from Hyaluronic Acid Improve Tumor Contrast for Image-Guided Surgery

doi:10.7150/thno.16514

.2016年10月1日；6(13):2314-2328.

doi:10.7150/thno.16514。 2016年eCollection。

透明质酸衍生的近红外荧光纳米粒子在图像引导手术中提高肿瘤对比度

Tanner K Hill公司¹, Sneha S Kelkar公司², 尼古拉斯·沃伊丁内克^三, 约书亚·J·苏切克¹, 威廉·M·佩恩¹, 克里斯蒂娜·斯图普夫⁴, 弗兰克·C·马里尼⁵, 亚伦·M·莫斯⁶

附属公司

¹美国内布拉斯加州大学医学中心药学系，奥马哈，NE 68198。
²美国北卡罗来纳州温斯顿萨勒姆威克森林大学健康科学系整形与重建外科，邮编：27157。
^三弗雷德和帕梅拉·巴菲特癌症中心，内布拉斯加州大学医学中心，奥马哈，NE 68198，美国。
⁴维克森林再生医学研究所，维克森林大学健康科学，温斯顿-塞勒姆，北卡罗来纳州27157，美国。
⁵美国北卡罗来纳州温斯顿萨勒姆威克森林大学健康科学学院威克森林再生医学研究所；；美国北卡罗来纳州温斯顿塞勒姆威克森林大学健康科学系癌症生物学系，邮编：27157。
⁶美国内布拉斯加州大学医学中心药学系，奥马哈，NE 68198；；美国内布拉斯加州奥马哈市内布拉斯加大学医学中心弗雷德和帕梅拉·巴菲特癌症中心，邮编68198。

PMID： 27877237
预防性维修识别码：项目编号5118597
内政部： 10.7150/thno.16514

透明质酸衍生的近红外荧光纳米粒子在图像引导手术中提高肿瘤对比度

Tanner K Hill公司等。治疗诊断科技. 2016.

.2016年10月1日；6(13):2314-2328.

doi:10.7150/thno.16514。 2016年eCollection。

作者

Tanner K山¹, Sneha S Kelkar公司², 尼古拉斯·沃伊丁内克^三, 约书亚·J·苏切克¹, 威廉·M·佩恩¹, 克里斯蒂娜·斯塔姆夫⁴, 弗兰克·C·马里尼⁵, 亚伦·M·莫斯⁶

附属公司

¹美国内布拉斯加州大学医学中心药学系，奥马哈，NE 68198。
²美国北卡罗来纳州温斯顿萨勒姆威克森林大学健康科学系整形与重建外科，邮编：27157。
^三弗雷德和帕梅拉·巴菲特癌症中心，内布拉斯加州大学医学中心，奥马哈，NE 68198，美国。
⁴维克森林再生医学研究所，维克森林大学健康科学，美国北卡罗来纳州温斯顿塞勒姆，27157。
⁵美国北卡罗来纳州温斯顿萨勒姆威克森林大学健康科学学院威克森林再生医学研究所；；美国北卡罗来纳州温斯顿塞勒姆威克森林大学健康科学系癌症生物学系，邮编：27157。
⁶美国内布拉斯加州大学医学中心药学系，奥马哈，NE 68198；；弗雷德和帕梅拉·巴菲特癌症中心，内布拉斯加州大学医学中心，奥马哈，NE 68198，美国。

PMID： 27877237
预防性维修识别码：项目编号5118597
内政部： 10.7150/thno.16514

摘要

在主要手术部位未被发现的肿瘤组织可能导致肿瘤复发、重复手术和治疗策略改变，给患者和医疗带来巨大负担。术中近红外荧光（NIRF）成像是一种通过显示优先定位于肿瘤的NIR荧光团来识别残留肿瘤的潜在方法。这需要开发荧光团，以一致地识别不同患者和肿瘤类型的肿瘤组织。在这项研究中，我们检查了一组NIRF造影剂，这些造影剂由透明质酸（HA）衍生的聚合物纳米粒（NP）配方组成，含有物理包裹的吲哚青绿（ICG）或共价偶联的Cy7.5。使用裸鼠原位人乳腺癌MDA-MB-231异种移植物，我们确定了两种铅制剂。一个，NanoICG_PBA公司使用物理化学包埋的ICG，24小时时肿瘤对比度是单独ICG的2.3倍（p<0.01），另一个是NanoCy7.5_100小时与Cy7.5共价偶联后，24小时的肿瘤对比度是单独Cy7.5的74倍（p<0.0001）。然后在携带原位4T1乳腺癌肿瘤的免疫活性BALB/c小鼠中测试这两种铅制剂。纳米集成电路_PBA公司对比度是单独ICG的2.2倍（p<0.0001），NanoCy7.5_100-H型对比度为Cy7.5的14.8倍（p<0.0001）。此外，NanoICG和_PBA公司和NanoCy7.5_100-H型使用图像引导手术对4T1肿瘤小鼠进行了强有力的肿瘤增强。这些研究证明了HA-衍生NP在描绘肿瘤方面的功效体内，并确定未来可能使用的配方体内肿瘤切除效果研究。

关键词：近红外荧光。

PubMed免责声明

利益冲突声明

提交人声明，不存在竞争利益。

数字

图1
（A，B）NIRF HA-based NPs的透射电子显微镜图像，其来源于10 kDa或100 kDa HA，使用PBA或5βCA作为疏水取代基来驱动自组装（标尺=100 nm）。NanoICG制剂使用物理化学包封的ICG，而NanoCy7.5制剂使用化学共轭的Cy7.5。NP命名如下：NanoICG是指ICG的NP制剂。下标“5βCA”和“PBA”分别指共轭疏水部分，即氨丙基-5β-胆酰胺和氨丙基-1-芘丁酰胺。NanoCy7.5是指Cy7.5的NP制剂。下标“100”或“10”分别表示100或10 kDa HA。子“H”、“L”和“Ø”指HA的5βCA高、低或无共轭。（C）将这些造影剂输送至MDA-MB-231荷瘤小鼠，然后对组织模拟模型中的生物分布、肿瘤对比度、相对造影剂摄取和肿瘤深度检测进行广泛分析。基于这些结果选择了最有前景的制剂，用于随后在携带4T1肿瘤的具有免疫能力的BALB/c小鼠中进行测试，除了与初始研究类似的分析外，还用多重荧光显微镜对其进行了分析。

图2
给药后4、24和72小时对比剂在MDA-MB-231荷瘤裸鼠体内的生物分布。N个=4-10个肿瘤，这取决于小鼠的肿瘤生长。条形表示平均像素SNR（平均值±SD）。为了清楚起见，补充信息中描述了重大差异。基于10kDa HA的（A-C）NanoICG、（D-F）NanoCy7.5和基于4h 100kDa HA的（G-I）NanoCy7.5(左边)，24小时(*中间的*)、和72小时(右侧t）注射造影剂后。（J）小鼠肿瘤的NIR图像。J区的所有肿瘤均以相同的彩色图呈现，以显示各组之间的差异。**补充图2**显示了所有收获器官的典型NIR图像。

图3
裸鼠体内MDA-MB-231肿瘤与肌肉组织的对比。CNR在4小时时变化，表明单个肿瘤和肌肉信号水平范围广泛。NanoICG的CNR>10稳定24小时后的水平_PBA公司NanoCy7.5为>100_100-H型24小时（最高观察值）。NanoICG和NanoCy7.5中的CNR降低₁₀₀72小时配方，但NanoCy7.5₁₀配方显示较高的CNR值，其中NanoCy7.5_10升在72 h时达到最大值。使用单因素方差分析（ANOVA）、多重比较和Tukey后验（平均值±SD）对数据进行分析。

图4
信噪比_NP公司/信噪比_染料比率显示了NP制剂对肿瘤递送的影响。除NanoICG制剂在4小时时外，所有NP制剂均显示SNR_NP公司/信噪比_染料>1，表明由于NP制剂本身，肿瘤中造影剂积累更大。使用NanoCy7.5可获得最佳结果_100-H型24小时，NanoCy7.5_10小时在第4 h，使用单因素方差分析，采用多重比较和Tukey后验（平均值±标准差）对数据进行分析。

图5
显示单个肿瘤的IGS系统成像的代表性图像和光谱，其下方的组织越来越厚，模仿幻影。当肿瘤完全暴露（A）时，信号最强，并且随着体模厚度（B-D）的增加，信号迅速减弱。检测因子（DF）代表外科医生可用的定性测量，可用于调查手术现场的可疑区域。

图6
对比剂在4T1肿瘤中的生物分布与MDA-MB-231肿瘤相似。ICG和NanoICG在4小时时在所有组织中的信噪比都较高（A），但在24小时时在肿瘤中的信号仍然较高_PBA公司与单独的ICG相比（B）。在NanoCy7.5之间观察到类似的结果_100-H型在4小时（C）和24小时（D）之间仅Cy.7.5。这些结果表明，免疫活性小鼠的生物分布没有显著差异。纳米集成电路_PBA公司24小时时肿瘤SNR大于单独ICG（p<0.001），NanoCy7.5_100-H型4小时和24小时的肿瘤SNR均大于Cy7.5（p<0.0001）。数据采用Student t检验进行分析。

图7
所有对比剂的CNR水平均为阳性，表明肿瘤中的信号大于肌肉。ICG和NanoICG的CNR在4 h时没有显著差异，但到24 h时，NanoICG显示出显著的对比度（p<0.0001）。NanoCy7.5在4小时和24小时的对比度均显著高于Cy7.5-胺（p<0.0001）。数据采用Student t检验进行分析（平均值±SD）。

图8
信噪比_NP公司/信噪比_染料对于NanoICG_PBA公司和NanoCy7.5_100小时4T1肿瘤在4小时和24小时时与MDA-MB-231肿瘤相似，表明两种模型中NP与游离染料的相对分布相似。纳米Cy7.5_100-H型显示出较高的信噪比_NP公司/信噪比_染料与NanoICG相比，该制剂在4小时和24小时内的比例均较低（p＜0.0001），表明该制剂在肿瘤中表现出更大的积聚。数据采用Student t检验进行分析（平均值±SD）。

图9
**图像引导手术治疗小鼠原位4T1乳腺肿瘤。**（A）外科手术(就地)利用NanoCy7.5的FIGSS检测肿瘤_100-H型(*上面的*)和NanoICG_PBA公司(降低). 红色箭头表示激发激光的定向位置。主要图像是当激光指向增强（即肿瘤）位置时，而图像插图（黄色框）显示激光指向肿瘤时的成像。（B）术中分析通过FIGSS检查切除的对比增强组织来证明(左边)和进一步的光谱分析(*正确的*)归一化为1s积分时间。为了进行比较，还显示了Cy7.5和ICG控件的光谱信号。插图是FIGSS的近红外通道，从白色虚线框中的区域放大。在肿瘤中观察到两种NanoCy7.5的近红外荧光_100-H型和NanoICG_PBA公司（C）对比增强区的H&E染色标本显示为恶性组织；比例尺=20μm。（D-G）冷冻切片后NIR通道中的代表性荧光显微照片：（D）NanoCy7.5_100-H型，（E）Cy7.5，（F）NanoICG_PBA公司和（G）ICG。比例尺=100μm。

**图10**
Cy7.5和NanoCy7.5的检测_100-H型在肿瘤切片中。注射Cy7.5或NanoCy7.5的BALB/c小鼠4T1肿瘤_100-H型暴露24小时后收获，立即固定并切片。使用Nuance相机对与多重抗体组反应的肿瘤载玻片以及Cy7.5信号和多重Opal染色进行成像。通过InForm软件（马萨诸塞州霍普金顿的Perkin-Elmer）对多路复用面板进行光谱分解，并对固定Cy7.5或NanoCy7.5进行定量_100-H型在肿瘤中进行了计算。面板（A）-（C）表示暴露于Cy7.5的肿瘤，面板（D）-（F）表示暴露在NanoCy7.5下的肿瘤_100-H型.用红线勾画肿瘤边缘。第1列是DAPI（蓝色）+染料（Cy7.5或NanoCy7.5；假彩色洋红）+肿瘤-全血细胞角蛋白（绿色）的复合图像，第2列表示DAPI（蓝）+染料的复合图像（Cy7.5/NanoCy7.5；假颜色洋红），第3列仅代表DAPI（兰色）。在Inform中分析了从19张以上幻灯片/肿瘤中采集的800多张图像，并对肿瘤中的NIR信号进行了量化（G）。

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[10] Wapnir IL、Anderson SJ、Mamounas EP、Geyer CE、Jeong J-H、Tan-Chiu E、Fisher B、Wolmark N。在五项国家手术辅助性乳腺和肠道项目淋巴结阳性辅助性乳腺癌试验中，同侧乳腺肿瘤复发和局部复发后的预后。临床肿瘤学杂志。2006;24(13):2028–37.-公共医学

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