Integrative genomic analysis implicates limited peripheral adipose storage capacity in the pathogenesis of human insulin resistance

doi:10.1038/ng.3714

比较研究

.2017年1月；49(1):17-26.

doi:10.1038/ng.3714。 Epub 2016年11月14日。

综合基因组分析提示外周脂肪储存能力有限与人类胰岛素抵抗的发病机制

卢卡A Lotta¹, 巴万·古拉蒂², 费利克斯·R·戴¹, 费利西蒂·佩恩^三, Halit Ongen公司⁴, Martijn van de Bunt公司^5 6, 凯尔·高尔顿⁷, 约翰·德·艾彻⁸, 斯蒂芬·夏普¹, 建安栾¹, 伊曼纽拉·德·露西娅·罗尔夫¹, 伊索贝尔·D·斯图尔特¹, 埃莉诺·惠勒^三, 萨拉·威廉姆斯¹, 克莱尔·亚当斯², 哈尼埃·雅格霍特卡尔⁹； EPIC-InteAct联盟；剑桥FPLD1联盟；尼塔·G·福鲁希¹, Kay-Tee Khaw公司¹⁰, 安德鲁·约翰逊⁸, 罗伯特·克森普尔², 蒂莫西·弗雷林⁹, 约翰·R·B·佩里¹, Emmanouil Dermitzakis公司⁴, 马克·麦卡锡^5 6, 伊内斯·巴罗佐^2 三, 尼古拉斯·J·沃勒姆¹, 大卫·B·萨维奇², 克劳迪娅·兰根伯格¹, 斯蒂芬·奥拉希利², 罗伯特·斯科特¹

合作者，附属公司

合作者

克劳迪娅·兰根伯格, 罗伯特·斯科特, 斯蒂芬·夏普, 尼塔·G·福鲁希, 尼古拉·德·凯里森, 马特·西姆斯, 黛博拉·M·E·卢卡雷利, 伊内斯·巴罗佐, 帕诺斯·德卢卡斯, 马克·麦卡锡, 拉里兹·阿里奥拉, 贝弗利·巴尔考, 奥雷里奥·巴里卡特, 海纳波音公司, 保罗·W·弗兰克斯, 卡洛斯·冈萨雷斯, 萨拉·格里奥尼, 鲁道夫·卡克斯, 蒂莫西·J·基, 卡门·纳瓦罗, 彼得·尼尔森, 金·奥维瓦德, 多梅尼科·帕利, 萨尔瓦多帕尼科, J Ramón Quirós先生, 奥洛夫·罗兰森, 卡洛塔·萨瑟多特, 埃琳娜·萨拉曼卡·费尔南德斯, 纳迪娅·斯利马尼, 安妮·乔纳兰德, 罗萨里奥·图米诺, 安尼米克·M·W·斯皮克曼, Daphne L van der A公司, 伊冯·范德肖夫, 埃利奥·里博利, 尼古拉斯·J·沃勒姆, 罗伯特·克森普尔, 克莱尔·亚当斯, 安娜·斯特尔斯, 斯特拉·乔治, 马克·沃尔克, 埃利·格内尔, 迪尔德雷·马奎尔, 拉沙·穆赫塔, Sath Nag公司, 阿曼达·阿德勒, Maarten R Soeters公司, 肯·拉吉, 阿利斯泰尔·瓦特, 西蒙·艾尔文, 安德鲁·约翰逊, 格里·雷曼, 法赫米·汉娜, Sian Ellard公司, 理查德罗斯, 克里斯蒂娜·布拉斯洛夫, Lea SmirčićDuvnjak先生, 斯蒂芬·奥拉希利, 大卫·B·萨维奇

附属公司

¹英国剑桥大学MRC流行病学室。
²英国剑桥大学代谢科学研究所代谢研究实验室。
^三英国欣克斯顿威康信托桑格研究所。
⁴日内瓦大学医学院遗传医学与发展系，瑞士日内瓦。
⁵牛津大学糖尿病、内分泌和代谢中心，英国牛津。
⁶英国牛津大学威康人类遗传学信托中心。
⁷美国加州大学圣地亚哥分校儿科。
⁸美国马里兰州贝塞斯达国家心肺血液研究所室内研究部人口科学处。
⁹英国埃克塞特皇家德文郡埃克塞特郡医学院生物医学和临床科学研究所复杂性状遗传学。
¹⁰英国剑桥大学公共卫生和初级保健系。

PMID： 27841877
预防性维修识别码：项目编号：5774584
DOI（操作界面）： 10.1038/ng.3714

比较研究

综合基因组分析提示外周脂肪储存能力有限与人类胰岛素抵抗的发病机制

卢卡A Lotta等。自然基因. 2017年1月.

.2017年1月；49(1):17-26.

doi:10.1038/ng.3714。 Epub 2016年11月14日。

作者

卢卡A Lotta¹, 巴万·古拉蒂², 费利克斯·R·戴¹, 费利西蒂·佩恩^三, Halit Ongen公司⁴, Martijn van de Bunt公司^5 6, 凯尔·高尔顿⁷, 约翰·德·艾彻⁸, 斯蒂芬·夏普¹, 建安栾¹, 埃马努埃拉·德·露西娅·罗尔夫¹, 伊索贝尔·D·斯图尔特¹, 埃莉诺·惠勒^三, 萨拉·威廉姆斯¹, 克莱尔·亚当斯², 哈尼埃·雅格霍特卡尔⁹； EPIC InterAct联盟；剑桥FPLD1联盟；尼塔·G·福鲁希¹, Kay-Tee Khaw公司¹⁰, 安德鲁·约翰逊⁸, 罗伯特·克森普尔², 蒂莫西·弗雷林⁹, 约翰·R·B·佩里¹, Emmanouil Dermitzakis公司⁴, 马克·麦卡锡^5 6, 伊内斯·巴罗佐^2 三, 尼古拉斯·J·沃勒姆¹, 大卫·B·萨维奇², 克劳迪娅·兰根伯格¹, 斯蒂芬·奥拉希利², 罗伯特·斯科特¹

合作者

克劳迪娅·兰根伯格, 罗伯特·斯科特, 斯蒂芬·夏普, 尼塔·G·福鲁希, 尼古拉·德·凯里森, 马特·西姆斯, 黛博拉·M·E·卢卡雷利, 伊内斯·巴罗佐, 帕诺斯·德卢卡斯, 马克·麦卡锡, 拉里兹·阿里奥拉, 贝弗利·巴尔考, 奥雷里奥·巴里卡特, 海纳波音公司, 保罗·W·弗兰克斯, 卡洛斯·冈萨雷斯, 萨拉·格里奥尼, 鲁道夫·卡克斯, 蒂莫西·J·基, 卡门·纳瓦罗, 彼得·尼尔森, 金·奥维瓦德, 多梅尼科·帕利, 萨尔瓦多帕尼科, J Ramón Quirós先生, 奥洛夫·罗兰森, 卡洛塔·萨瑟多特, 埃琳娜·萨拉曼卡·费尔南德斯, 纳迪亚·斯利马尼, 安妮·乔纳兰德, 罗萨里奥·图米诺, 安尼米克·M·W·斯皮克曼, Daphne L van der A公司, 伊冯·范德肖夫, 埃利奥·里博利, 尼古拉斯·J·沃勒姆, 罗伯特·克森普尔, 克莱尔·亚当斯, 安娜·斯特尔斯, 斯特拉·乔治, 马克·沃尔克, 埃利·格内尔, 迪尔德雷·马奎尔, 拉沙·穆赫塔, Sath Nag公司, 阿曼达·阿德勒, Maarten R Soeters公司, 肯·拉吉, 阿利斯泰尔·瓦特, 西蒙·艾尔文, 安德鲁·约翰逊, 格里·雷曼, 法赫米·汉娜, Sian Ellard公司, 理查德罗斯, 克里斯蒂娜·布拉斯洛夫, Lea SmirčićDuvnjak先生, 斯蒂芬·奥拉希利, 大卫·B·萨维奇

附属公司

¹英国剑桥大学MRC流行病学室。
²英国剑桥大学代谢科学研究所代谢研究实验室。
^三英国欣克斯顿威康信托桑格研究所。
⁴日内瓦大学医学院遗传医学与发展系，瑞士日内瓦。
⁵牛津大学糖尿病、内分泌学和代谢中心，牛津大学，英国牛津。
⁶英国牛津大学威康人类遗传学信托中心。
⁷美国加州大学圣地亚哥分校儿科。
⁸美国马里兰州贝塞斯达国家心脏、肺和血液研究所壁内研究部人口科学分部。
⁹英国埃克塞特皇家德文郡埃克塞特郡医学院生物医学和临床科学研究所复杂性状遗传学。
¹⁰英国剑桥大学公共卫生和初级保健系。

PMID： 27841877
预防性维修识别码：项目编号：5774584
DOI（操作界面）： 10.1038/ng.3714

摘要

胰岛素抵抗是肥胖相关心脏代谢疾病的关键介质，但这种联系的潜在机制仍不清楚。使用综合基因组方法，我们确定了53个与胰岛素抵抗表型相关的基因组区域（根据BMI调整的高空腹胰岛素水平、低HDL胆固醇水平和高甘油三酯水平）并提供证据表明，它们与较高的心脏代谢风险之间的联系是由外围隔室中较低的脂肪量所支持的。利用这53个基因座，我们显示了家族性部分性脂肪营养不良1型（一种严重形式的胰岛素抵抗）的多基因贡献，并强调了常见/轻度和罕见/重度胰岛素抵抗的共同分子机制。群体水平的遗传分析结合细胞模型实验表明CCDC92、DNAH10和L3MBTL3是以前未被识别的影响脂肪细胞分化的分子。我们的研究结果支持这样的观点，即外周脂肪组织的有限储存能力是胰岛素抵抗性心脏代谢病的重要病因，并强调了支持这一联系的基因和机制。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争性财务利益表

作者报告称，与本研究无关的利益冲突。

数字

**图1。53个基因位点的详细人体测量和代谢疾病风险的联合相关性。**
*面板A：*53-SNP遗传评分与遗传关联的meta分析中的人体测量和血糖特征研究。体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）、腰围和臀围周长数据来自GIANT联盟和英国生物银行研究。车身脂肪百分比数据来自英国生物银行、EPIC-Norfolk和芬兰研究。空腹血糖（FPG）、2小时血糖和糖化血红蛋白数据来自MAGIC财团。带误差条的正方形表示所有β系数标准偏差单位及其95%置信区间。*面板B类：*遗传评分与房室体质量的相关性。数据来自芬兰和EPIC-Norfolk研究的12848名参与者，他们进行了DEXA扫描。带误差条的正方形表示每个等位基因的β以标准偏差单位表示的系数及其95%置信区间。*面板C*：与腿部脂肪量较低和53-SNP基因五分位增加2型糖尿病发病风险风险评分。报告了暴露类别中的个人的关联与最底层的五分之一（参考类别）相比。与腿的关联脂肪团来自芬兰研究的9747名参与者左边。与2型糖尿病事件的关联来自7420起事件InterAct研究中的病例和9267例对照，并在右侧报告。平方表示以腿部脂肪质量克为单位的β系数（左图）或每类2型糖尿病的危险比（HR）（右图）与最低的五分之一相比。误差条代表95%的置信度这些估计的间隔。*面板D*：关联腰围、臀围（左）和类型八个位点的个体铅SNP2糖尿病（右）。根据全基因组选择基因座与臀围或体脂百分比（即。*PIK3R1*)。腰围和臀围分析来自GIANT和英国生物银行研究的荟萃分析。2型糖尿病分析是来自DIAGRAM、InterAct和英国生物银行研究的荟萃分析。方形用误差条表示标准偏差中的所有β系数腰围和臀围单位（左图）或每等位比值比2型糖尿病（OR）（右图）。误差条代表95%的置信度这些估计的间隔*详细的协会*PIK3R1*基因座，主要与低体脂百分比，如补充图9所示。

**图2。53个基因组位点与家族性部分性脂肪营养不良1型（FPLD1）的相关性。**
*面板A*：腿部脂肪质量的分布与脂肪的关系芬兰研究的女性身体其他部分的质量（来自DEXA）53-SNP遗传分数的极端五分位数（Q）和14名FPLD1受试者。第一季度代表低遗传负担，而Q5代表高遗传负担。配合线为每组绘制。*面板B*：直方图FPLD1受试者和对照组女性的风险等位基因分布UKHLS研究。*面板C*：的二维方框图腿部脂肪质量的分布作为数量分布的函数芬兰研究中女性的风险等位基因53-SNP遗传评分和FPLD1受试者。Q1代表低遗传负担，而Q5是一个高遗传负担。每个矩形代表一组个人。对于每个维度，矩形的两侧表示四分位范围和中心线的中间值。肥胖女性数据绘制芬兰图以显示遗传风险和体重指数与FPLD1相似的一组女性的腿部脂肪患者。

**图3。假定效应基因、组织和细胞类型。**
*面板A*：一些已建立组件的示意图通过恒星报告胰岛素信号通路的位置假定效应基因的途径及其各自的先导单核苷酸列出多态性。*面板B*：收益与功能丧失的遗传变异*低密度脂蛋白*2型基因糖尿病。括号中的参考号是指报告与甘油三酯和冠心病的相关性（见参考编号本手稿第38页）。*面板C*：关于基因之间联系的证据摘要不同基因型、脂肪营养不良、胰岛素抵抗和2型糖尿病种群表型分布水平*由以下原因引起的罕见综合征常染色体显性*INSR公司*突变通常不相关脂肪营养不良和*INSR公司*rs8101064多态性不是与体脂百分比相关。*面板D*：53的重叠基因座（r中的主要SNP和代理变异体²>0.8）带有染色质国家卫生研究院路线图中的国家注释。*面板E*:DEPICT基于表达的细胞类型和组织注释37427个人类微阵列样本中的模式。y轴表示–log10（p值）用于细胞或组织类型中信号的富集由DEPICT负责。水平虚线表示多重测试统计显著性校正阈值（Bonferroni p=0.00072）。

**图4。细胞脂肪生成模型中假定效应基因的实验敲除以及与表型关联的比较。**
*面板A：*OP9-K细胞的实验敲除结果。完全圆圈表示击倒实验的平均值差异与对照实验相比（n＝4-7）。误差条表示平均值差异的95%置信区间。上图：效果短干扰RNA靶基因敲除实验的mRNA水平OP9-K细胞中的（siRNA）。均值差异的双尾t检验p值是：*IRS1系统*，p=4.6 x 10^-06；*CCDC92公司*,p=2.7 x 10^-09,*DNAH10，*p=2.4 x 10^-2006年；*L3MBTL3级*，p=4.6 x 10^-06；*FAM13A型*,p=2.4 x 10^-05年.下图：对脂质的影响siRNA敲除实验中的积累。的双尾t检验p值平均值差异为：*IRS1、，*p=0.0047；*CCDC92、，*p=1.2 x 10^-05年*，DNAH10，*p=0.0027; L3MBTL3，p=0.00013; FAM13A，p=0.92. *B组：*显示花期显微镜的说明性图像来自脂质积累实验。红色表示中性脂肪染色脂质，蓝色是细胞核的hoechst染色。*面板C：*协会铅单核苷酸多态性的风险（胰岛素升高）等位基因在每个假定的效应基因中或其附近，具有（a）EUROBATS项目皮下脂肪细胞中的相应基因（上图面板中）；（b） GIANT和英国生物银行的荟萃分析中的臀围（图中）；以及（c）InterAct、DIAGRAM和英国生物银行（下图）。圆圈表示的–log10（p值）胰岛素升高等位基因与β系数（即“定向”–log10（p））。对于图形显示目的，–log10（p值）用于与rs2943645-T等位基因附近的2型糖尿病*IRS1系统*是表示为10而不是16.9。

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中的注释

多性状GWAS揭示了胰岛素抵抗。
Heid IM，温克勒TW。 Heid IM等人。自然遗传学。2016年12月28日；49(1):7-8. doi:10.1038/ng.3758。自然遗传学。2016 PMID：28029160

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[9] Perry RJ、Samuel VT、Petersen KF、Shulman GI。肝脏脂质在肝脏胰岛素抵抗和2型糖尿病中的作用。自然。2014;510:84–91. doi:10.1038/nature13478。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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