Molecular Characterization and Enhancement of Anticancer Activity of Caffeic Acid Phenethyl Ester by γ Cyclodextrin

doi:10.7150/jca.15170

.2016年8月11日；7(13):1755-1771.

doi:10.7150/jca.15170。 2016年eCollection。

咖啡酸苯乙酯的分子表征及γ-环糊精增强其抗癌活性

附属公司

¹DBT-AIST先进生物医药国际实验室（DAILAB），国家先进工业科学技术研究所（AIST），地址：日本筑波市东1-1-1，中央5-41号，邮编：305 8565。
²DBT-AIST先进生物医药国际实验室（DAILAB），国家先进工业科学技术研究所（AIST），地址：日本筑波市东1-1-1，中央5-41号，邮编：305 8565；；茨城筑波大学生命与环境科学研究生院-305 8575，日本。
^三印度新德里理工学院生物化学工程与生物技术系，邮编：110 016，印度。
⁴印度新德里贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学生物技术学院，邮编：110 067。
⁵CycloChem有限公司，7-4-5 Minatojima-minamimachi，Chuo-ku，Kobe-650 0047，Japan。
⁶CycloChem有限公司，7-4-5 Minatojima-minamimachi，Chuo-ku，Kobe-650 0047，日本；；神户大学医学研究生院，7-5-1，Kusunoki-cho，Chuo-ku，Kobe-650 0017，日本。

PMID： 27698914
预防性维修识别码：项目编号：5039358
内政部： 10.7150/jca.15170

咖啡酸苯乙酯的分子表征及γ-环糊精增强其抗癌活性

雷努·瓦德瓦等。 J癌症. 2016.

.2016年8月11日；7(13):1755-1771.

doi:10.7150/jca.15170。 2016年eCollection。

附属公司

¹DBT-AIST先进生物医药国际实验室（DAILAB），国家先进工业科学技术研究所（AIST），地址：日本筑波市东1-1-1，中央5-41号，邮编：305 8565。
²DBT-AIST高级生物医学国际实验室（DAILAB），国立高级工业科学与技术研究所（AIST），日本筑波东1-1-1中央5-41，305 8565；；茨城筑波大学生命与环境科学研究生院-305 8575，日本。
^三印度新德里理工学院生物化学工程与生物技术系，邮编：110 016，印度。
⁴印度新德里贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学生物技术学院，邮编：110 067。
⁵CycloChem有限公司，7-4-5 Minatojima-minamimachi，Chuo-ku，Kobe-650 0047，Japan。
⁶CycloChem有限公司，7-4-5 Minatojima-minamimachi，Chuo-ku，Kobe-650 0047，日本；；神户大学医学研究生院，7-5-1，Kusunoki-cho，Chuo-ku，Kobe-650 0017，日本。

PMID： 27698914
预防性维修识别码：项目编号：5039358
内政部： 10.7150/jca.15170

摘要

咖啡酸苯乙酯（CAPE）是新西兰蜂胶的关键成分，具有多种促进健康和治疗潜力。我们研究了CAPE抗癌和抗转移活性的分子机制。在对照组和CAPE治疗的乳腺癌细胞上进行的cDNA阵列显示，DNA损伤信号的激活涉及GADD45α和p53抑癌蛋白的上调。分子对接分析表明，CAPE能够破坏mortalin-p53复合物。我们提供了实验证据，并证明CAPE诱导的mothalin-p53复合物的破坏导致核移位和p53激活，导致癌细胞生长停滞。此外，CAPE处理的细胞表现出莫特林和其他几个细胞迁移的关键调节因子的下调，这些调节因子与CAPE的抗转移活性有关。值得注意的是，我们发现，尽管CAPE在培养基中不稳定（因为它被分泌的酯酶降解为咖啡酸），但它与γ-环糊精（γCD）的复合物在抗肿瘤和抗转移检测中显示出高效性在体外和体内（通过腹腔或口服给药时）。数据表明，CAPE-γCD复合物是一种有效的抗癌和抗转移试剂。

关键词：CAPE；蜂胶；抗转移。；抗癌；复合物；p53；上调；γCD。

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提交人声明，不存在竞争利益。

数字

图1
**CAPE对人癌细胞的细胞毒性。**显示了经CAPE处理的细胞中细胞活力的剂量依赖性损失。A549、HT1080、G361和U20S的IC50分别为~100、5、20、60μM（A）。CAPE对MCF-7、MDA-MB-231细胞及其高表达mortalin的转移衍生物的细胞活力（B）和集落形成效率（C）的影响表明，CAPE在短期（A）和长期（B）活力分析中均抑制细胞增殖。（D）对照和CAPE处理的细胞的细胞周期分析显示，在用低剂量（分别为2μM和10μM CAPE）处理的MCF-7和MDA-MB-231中，G1期阻滞。（E）高剂量（分别为10μM和40μM CAPE）导致细胞凋亡。

图2
**CAPE在细胞培养基及其与γCD复合物中的不稳定性。**（A）用CAPE处理MCF-7细胞一次或定期（每24小时）共72小时的相位对比图像。尽管健康的分裂细胞出现在仅处理一次的丘中，但定期处理的培养物显示生长停滞/凋亡。（B）结果表明，CAPE的酯键、α、β-不饱和羰基和邻苯二酚基团等反应位点是导致其不稳定性的原因。（C）绑定常数(K)对于CAPE与βCD的络合，显示了紫外/可见分光光度滴定法。滴定曲线分析表明，1:1络合提供了一个K（2.52±0.04）x 10的值^三M（M）^-1（插图）。（D）绑定常量(K）CAPE与αCD或γCD的络合物的值。

图3
**CAPE-γ-CD复合物的表征及其在各种不利条件下的稳定性。**（A） 140℃下的热稳定性分析^o个24小时C显示CAPE变色和熔化，但不显示CAPE-γCD。通过HPLC对热处理样品中CAPE含量的分析，也观察到热稳定性增强。（B）在pH 7.4和25下，CAPE和CAPE-γCD抵抗α-糜蛋白酶（ChT）水解3 h的稳定性^o个C.同时观察到CAPE降低和咖啡酸增加（a）。CAPE-γCD显示出比CAPE更高的稳定性。γCD对CAPE与半胱氨酸Michael 1,4-加成反应的稳定性（如（b）所示）。（C）通过添加碘酸钾和紫外/可见光谱法监测CAPE和CAPE-γCD的抗氧化稳定性。大部分CAPE（80%）在培养过程中与碘酸钾反应。对于CAPE-γCD，在相同条件下，40%的CAPE发生反应，60%受到保护。

图4
**CAPE和CAPE-γCD复合物的抗癌潜力。**（A） CAPE、γCD和CAPE-γCD对MCF7和MDA-MB-231细胞存活、迁移和侵袭的影响。显示了相位对比图像（A）、细胞存活率（B）在伤口划痕（C&D）和细胞侵袭试验（E&F）中的迁移。

图5
**通过cDNA阵列分析表征CAPE的细胞毒性。**（A）来源于cDNA阵列分析的途径；与对照细胞相比，CAPE中的基因上调（红色）和下调（绿色）。（B）通过cDNA阵列分析确定CAPE处理的细胞中上调的基因。（C）对照组和CAPE处理的细胞中GADD45α的免疫染色显示后者增加。通过Western blotting（D）和RT-PCR检测到CAPE和CAPE-γCD处理细胞中GADD45α的增加。（E） 53BP1免疫染色显示CAPE-γCD tretaed细胞增加。

图6
**CAPE激活p53-p21通路。**（A）对照细胞和CAPE处理细胞中p53和p21的免疫染色显示其增加。（B）用特异性抗体免疫印迹法测定p53和p21的增加。（C） p53依赖性报告分析显示CAPE处理的细胞中p53的转录激活功能比对照细胞中增加。

图7
**CAPE和mortalin的分子对接分析。**（A）分子对接后参与与CAPE氢键（粉红色）、疏水性和范德瓦尔相互作用（橙色）的莫特林氨基酸残基。（B）显示在整个模拟运行期间停靠综合体与其初始构造的偏差的图表。（C）模拟后莫他林和CAPE之间的分子相互作用模式。残留物主要涉及疏水和范德瓦尔相互作用（以橙色显示）。可以观察到CAPE位置的变化。配体显示出方向上的变化，因此使用稳定时间框架中的平均代表性结构进行相互作用分析。（D） MCF7对照细胞和CAPE处理细胞的p53免疫染色在后者显示出强烈的核染色。（E）对照组和CAPE处理的细胞中mothalin-p53复合物中p53的相对量显示后者中mothlin-p53复合物减少。

图8
**CAPE下调莫他林和其他转移调节蛋白。**CAPE对莫他林和细胞迁移调节蛋白的影响。通过Western blotting（A）、免疫染色（B）和RT-PCR（C）观察到莫他林、波形蛋白、MMP-2的降低。qPCR测定的莫他林、波形蛋白、β-catenin、TGF-β和Wnt-3α的减少如图所示（D）。

图9
**体内CAPE和CAPE-γCD复合物的抗肿瘤和抗转移活性。**CAPE和CAPE-γCD对体内裸鼠皮下异种移植或尾静脉注射HT1080产生肿瘤的进展。经CAPE和CAPE-γCD复合物（腹腔注射或灌胃）治疗的小鼠肿瘤体积减少。CAPE-γCD处理的小鼠在两种模型中都表现出更高程度的肿瘤抑制。未观察到对体重的影响。

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