Potentials of the elevated circulating miR-185 level as a biomarker for early diagnosis of HBV-related liver fibrosis

doi:10.1038/srep34157

.2016年9月28日：6:34157。

doi:10.1038/srep34157。

循环miR-185水平升高作为HBV相关性肝纤维化早期诊断的生物标志物的潜力

李彬彬^1 2, 李东良^三, 赵晨^2 4, 刘宝海⁵, 春燕霞¹, 吴汉军^2 6, 吴超群⁷, 郭庆吉^8 9, 苏柳¹⁰, 吴妮¹¹, 丁康尧², 曾志宇^三, 陈大贵¹², 保东秦¹³, 宣欣¹, 岗丽燕¹, 丹丹², 刘惠民¹, 金河¹, 洪丽燕¹⁴, 朱伟建¹, 洪玉玉¹, 梁祝²

附属公司

¹第二军医大学长征医院病理科，上海200433。
²第二军医大学长征医院消化科，上海200433。
^三南京军区福州总医院肝胆内科，福建省福州350025。
⁴中国人民解放军总医院第一附属医院消化科，北京100037。
⁵第二军医大学训练系，上海200433，中国。
⁶上海交通大学医学院上海第一人民医院消化科，上海200003。
⁷复旦大学生命科学学院，上海200433，中国。
⁸复旦大学生命科学学院遗传研究所基因工程国家重点实验室，上海200433，中国。
⁹复旦大学生物医学研究所，上海，200032，中国。
¹⁰第二军医大学消化内科，上海200433。
¹¹第二军医大学传染病系，上海200433，中国。
¹²第二军医大学长征医院药学院药学系，上海200433，中国。
¹³第二军医大学长征医院临床实验室，上海200433。
¹⁴中国上海市长海路168号第二军医大学长海医院检验科，邮编：200433。

PMID： 27677421
预防性维修识别码：项目编号：5039723
内政部： 10.1038/srep34157

循环miR-185水平升高作为HBV相关性肝纤维化早期诊断的生物标志物的潜力

李彬彬等。科学代表. 2016.

.2016年9月28日：6:34157。

doi:10.1038/srep34157。

作者

附属公司

¹第二军医大学长征医院病理科，上海200433。
²第二军医大学长征医院消化内科，上海200433。
^三南京军区福州总医院肝胆内科，福建省福州350025。
⁴中国人民解放军总医院第一附属医院消化科，北京100037。
⁵第二军医大学训练系，上海200433，中国。
⁶上海交通大学医学院上海第一人民医院消化科，上海200003。
⁷复旦大学生命科学学院，上海200433，中国。
⁸复旦大学生命科学学院遗传研究所基因工程国家重点实验室，上海200433，中国。
⁹复旦大学生物医学研究所，上海，200032，中国。
¹⁰第二军医大学消化内科，上海200433。
¹¹第二军医大学传染病系，上海200433，中国。
¹²第二军医大学长征医院药学院药学系，上海200433，中国。
¹³第二军医大学长征医院临床实验室，上海200433。
¹⁴中国上海市长海路168号第二军医大学长海医院检验科，邮编：200433。

PMID： 27677421
预防性维修识别码：项目编号：5039723
内政部： 10.1038/srep34157

摘要

肝纤维化的早期诊断对各种慢性肝病的早期干预和预后至关重要。由于相关的侵袭性，传统的重复组织学评估是不切实际的。在目前的研究中，我们评估了循环miR-185作为一种潜在的生物标志物来预测肝纤维化的发生和发展。我们发现，miR-185在HBV肝纤维化患者和肝纤维化大鼠的血液样本中显著上调，miR-85水平与肝纤维化进展相关，但与HBV感染患者的不同病毒载量无关。在晚期肝纤维化期间，在胶原沉积区观察到miR-185。我们发现，miR-185水平的差异促进了早期或晚期肝纤维化与健康对照组之间的区分，使用受体-操作员特征分析具有较高的特异性、敏感性和似然比。miR-185靶向SREBF1，COL1A1和a-SMA基因表达增加，这是肝纤维化的标志。我们的数据支持循环miR-185水平可以作为肝纤维化早期诊断的潜在生物标志物。

PubMed免责声明

数字

**图1。DMN和BDL诱导的肝纤维化大鼠血液miR-185水平。**
(A类)DMN肝纤维化大鼠模型中不同变化的血液miRNA水平。使用microRNA阵列测定miRNA水平，并通过qRT-PCR进行验证。(B类)正常大鼠（NC，n=6）、DMN诱导的早期肝纤维化大鼠（n=10）和晚期肝纤维化大鼠血中miR-185水平（n=11）。该线表示每组的中值。使用2计算折叠变化^-ΔΔCt方法。采用Mann-Whitney检验作为统计显著性检验。(C类)DMN诱导大鼠肝纤维化的组织学证实。(D类)正常大鼠（NC，n=6）、BDL诱导的早期肝纤维化大鼠（n=8）和晚期肝纤维化大鼠血中miR-185水平（n=11）。该线表示每组的中值。使用2计算折叠变化^-ΔΔCt方法。采用Mann-Whitney检验作为统计显著性检验。(E类)BDL大鼠肝纤维化分期。HE:HE染色；masson染色；VG：VG染色。这些照片是用显微镜（200倍）拍摄的。(A类)对照组（F0）；(B类)1期纤维化（F1）；(C类)2期纤维化（F2）；D、 3期纤维化（F3）；E、 4期纤维化（F4）。显示了三次重复的代表性数据。

**图2。HBV感染肝纤维化患者血液和肝脏中miR-185表达升高。**
(A类)HBV感染肝纤维化患者的血液miR-185水平。使用qRT-PCR测定miR-185的相对水平。使用2计算折叠变化^-ΔΔCt方法。进行Mann-Whitney检验以确定统计显著性。HV，健康志愿者（n=21）；F0，无肝纤维化的患者（n=13）；F1-F2，早期纤维化患者（n=33）；F3-F4，晚期纤维化患者（n=11）。该线表示每组的中值。(B类)肝纤维化患者肝miR-185表达升高位于肌成纤维细胞增殖和胶原沉积部位。现场使用患者活检标本进行miR-185-5p杂交（ISH）检测。显示了三次重复的代表性数据。

**图3。在HBV感染患者中，循环miR-185水平与肝纤维化进展相关，但与病毒载量无关。**
(A类)HBV感染患者的循环miR-185水平与肝纤维化进展相关。通过肝活检和组织病理学特征确定纤维化分期。每个阶段的病例数，F0=13，F1=12，F2=8，F3=8，或F4=16。相关分析采用Spearman秩相关系数检验。(B类)HBV感染患者的循环miR-185水平与病毒载量无关。低DNA，病毒载量低的患者（n=11）；DNA含量高，病毒载量高的患者（n=13）。相关分析采用Spearman秩相关系数检验。

图4
血液miR-185水平可以区分(A类)HBV感染患者早期纤维化和(B类)健康志愿者中患有晚期纤维化的HBV感染患者。采用ROC分析进行鉴别分析。

**图5。miR-185靶向SREBF1基因，改变HSC细胞中COL1A1和a-SMA mRNA和蛋白水平。**
(A类)预测SREBF1基因中miR-185位点。(B类)miR-185和miR-185突变质粒的示意结构。(C类)miR-185阻断了SREBF1基因的表达，但miR-185-突变体没有阻断SREBF1的表达。将报告基因和miR-185模拟物及其抑制剂转染293T细胞。进行报告基因分析。(D类,E类)miR-185对COL1A1和a-SMA mRNA的影响(D类)和蛋白质(E类)HSC细胞中的水平。信使mRNA(D类)和蛋白质(E类)水平分别用qRT-PCR和Western blot测定。NC，阴性对照。模拟，miRNA-185模拟。抑制剂，miRNA-185抑制剂。显示了三次重复的代表性数据。

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