Disruption of a miR-29 binding site leading to COL4A1 upregulation causes pontine autosomal dominant microangiopathy with leukoencephalopathy

doi:10.1002/ana.24782

.2016年11月；80(5):741-753.

doi:10.1002/ana.24782。 Epub 2016年10月19日。

miR-29结合位点的破坏导致COL4A1上调导致脑桥常染色体显性微血管病伴白质脑病

附属公司

¹Inserm U1161，《脑血管疾病的遗传学和生理病理学》，法国巴黎。
²Inserm U1161，巴黎迪德罗大学，巴黎巴黎索邦大学，法国巴黎。
^三AP-HP Lariboisière神经病学部，CERVCO罕见脑血管疾病参考中心，法国巴黎。
⁴法国里尔Inserm U1171里尔第二大学里尔CHRU神经病学系。
⁵AP-HP Lariboisière分子遗传学部，CERVCO罕见脑血管疾病参考中心，法国巴黎。
⁶法国Lomme圣菲利伯特医院神经科。
⁷法国戈纳西市戈纳西医院神经科。
⁸法国克雷特尔亨利·蒙多尔医院神经科。
⁹法国瓦伦西安市瓦伦西安医院神经科。
¹⁰法国库勒米尔斯医院神经科。
¹¹德国汉堡大学医学中心神经病理研究所。
¹²德国基尔Schleswig-Holstein大学医院神经病学系。
¹³法国阿根市阿根医院神经科。
¹⁴CMAbio3，法国卡昂大学应用显微镜和生物中心。
¹⁵英国格拉斯哥大学医学、兽医和生命科学学院心血管和医学研究所。
¹⁶卡昂诺曼底大学卡昂CHRU病理学系，Inserm，U1075。

采购管理信息： 27666438
内政部： 10.1002/ana.24782

miR-29结合位点的破坏导致COL4A1上调导致脑桥常染色体显性微血管病伴白质脑病

埃德加德·威尔杜拉等。神经病学年鉴. 2016年11月.

.2016年11月；80(5):741-753.

doi:10.1002/ana.24782。 Epub 2016年10月19日。

附属公司

¹Inserm U1161，《脑血管疾病的遗传学和生理病理学》，法国巴黎。
²Inserm U1161，巴黎迪德罗大学，巴黎巴黎索邦大学，法国巴黎。
^三AP-HP Lariboisière神经病学部，CERVCO罕见脑血管疾病参考中心，法国巴黎。
⁴法国里尔Inserm U1171里尔第二大学里尔CHRU神经病学系。
⁵AP-HP Lariboisière分子遗传学部，CERVCO罕见脑血管疾病参考中心，法国巴黎。
⁶法国Lomme圣菲利伯特医院神经科。
⁷法国戈纳西市戈纳西医院神经科。
⁸法国克雷泰尔亨利蒙多医院神经内科。
⁹法国瓦伦西安市瓦伦西安医院神经科。
¹⁰法国库勒米尔斯医院神经科。
¹¹德国汉堡大学医学中心神经病理学研究所。
¹²德国基尔Schleswig-Holstein大学医院神经病学系。
¹³法国阿根市阿根医院神经科。
¹⁴CMAbio3，法国卡昂大学应用显微镜和生物中心。
¹⁵英国格拉斯哥大学医学、兽医和生命科学学院心血管和医学研究所。
¹⁶卡昂诺曼底大学卡昂CHRU病理学系，Inserm，U1075。

采购管理信息： 27666438
内政部： 2002年10月10日/星期二24782

摘要

目标：脑小血管病（cSVD）是一组异质性疾病。对已知cSVD基因的筛查确定了<15%的家族性cSVD病例的致病突变。我们试图确定cSVD的新病因。

方法：我们使用连锁分析和外显子组测序来确定法国cSVD家族的因果突变。然后在202名cSVD无关先证者中筛选出已确定的候选基因，包括来自第一个报道的脑桥常染色体显性微血管病伴白质脑病（PADMAL）家族的1名先证者。Sanger测序用于确认所有突变先证者中的变异，并分析其在先证者亲属中的分离。通过荧光素酶报告检测和实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）评估突变后果。

结果：在法国cSVD大家族中发现了一个候选杂合变异体，该变异体位于COL4A1的3'非翻译区内预测的miR-29 microRNA结合位点。另外五个无关先证者，包括PADMAL先证者在内，在这个microRNA结合位点中含有杂合变异体。变异与受影响的表型共分离，优势得分的累积对数达到6.03，建立了与该位点的联系。比较病例和对照组中该结合位点内的变异数时，观察到高度显著差异（p=1.77×10E-12）。患者原代成纤维细胞的RT-qPCR分析和荧光素酶报告子分析强烈支持通过破坏miR-29与靶点的结合来介导COL4A1的上调。磁共振成像特征是在所有有症状的突变携带者中都存在多发性脑桥梗死。

解释：上调COL4A1表达的突变导致PADMAL，这是一种严重的早期缺血性cSVD，不同于与COL4A1-错义甘氨酸突变相关的各种表型。Ann Neurol 2016；80:741-753.

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