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.2016年9月27日；7(39):63767-63778.
doi:10.18632/oncotarget.11654。

RSPOs促进HSC活化并促进肝纤维化

新光音 1 2, 慧星易 三, 王林林（Linlin Wang） 4, 吴万新 5, 吴晓军 2, 余玲华 2
附属公司

RSPOs促进HSC活化并促进肝纤维化

新光音等。 Oncotarget公司. .

摘要

屋顶板特异性响应蛋白（RSPO）是有效的Wnt途径激动剂，参与广泛的发育和生理过程。本研究探讨了RSPOs在肝纤维化尤其是肝星状细胞（HSC）激活中的活性和机制。通过纤维化生物标记物（α-平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白-I）、表型变化（脂滴积聚）和增殖增加来评估HSC激活。同样，通过核β-catenin的表达和T细胞特异性转录因子（TCF）的活性来评估Wnt通路的活性。我们发现RSPO在人类纤维化肝组织中过表达，其表达与肝纤维化分期相关。体外研究表明，在HSC激活过程中，RSPO水平升高，RSPO刺激增强了Wnt通路的活性，随后促进了HSC的激活。此外，体内实验表明，RSPOs的敲除同时抑制Wnt通路活性和HSC激活。有趣的是，Wnt信号通路的抑制剂Dickkopf1削弱了RSPO对HSC的影响。综上所述，我们的结果表明RSPOs通过增强Wnt通路促进HSC活化并促进肝纤维化。

关键词：HSC；RSPO；Wnt通路；肝纤维化。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突

所有作者都声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1。RSPOs（RSPO1、RSPO2和RSPO3）在人类纤维化肝组织中过度表达
(A类)免疫染色的代表性图片显示，RSPOs在人纤维化肝组织中呈阳性表达，而在人正常肝组织中则呈阴性表达（bar=50μm，放大倍数×400）。(B类)人纤维化肝组织中RSPOs mRNA水平显著升高(n个=32）与人类正常肝组织相比(n个= 10). (C类)Western Blot分析表明RSPOs在人纤维化肝组织中过度表达。数据表示三个独立实验的平均值，误差条表示平均值的标准偏差**第页与人类正常肝组织相比<0.01。
图2
图2。在培养激活小鼠HSC期间，RSPOs（RSPO1、RSPO2和RSPO3）的表达增加
(A类)Western blot分析显示RSPOs、α-SMA、核β-catenin和胶原蛋白-I的蛋白表达随着时间的推移而增加。(B类)免疫荧光结果与WB实验结果一致。(C类)完全激活HSC（第7天和第10天）中RSPOs mRNA水平显著高于静止HSC（第一天）；mRNA水平在第1天和第2天之间没有显著差异。(D类)完全激活的HSC中TCF活性升高（第7天和第10天），第1天和第2天之间没有明显变化。数据表示三个独立实验的平均值，误差条表示平均值的标准偏差*第页与静止HSC（第1天）相比<0.05**第页与静止HSC相比，<0.01。
图3
图3。RSPOs（RSPO1、RSPO2和RSPO3）增强WNT途径活性，随后促进HSC的纤维生成和增殖，而DKK1抑制HSC的激活
(A类)重组RSPOs刺激新分离的HSC中α-SMA、核β-catenin和胶原蛋白-I的蛋白表达上调，而重组DKK1导致活化HSC中的α-SMA，核β-catanin和胶原-I的下调。(B类)实时PCR结果与Western blot分析结果一致。(C类)油红O染色显示，重组RSPOs处理HSC后脂滴减少，而重组DKK1（bar=50μm，放大×400）刺激后脂滴无明显变化。(D类)与对照组相比，重组RSPOs处理后TCF活性显著增加，而重组DKK1处理后则降低。(E类)MTT分析显示RSPO上调HSC增殖，而DKK1抑制HSC增殖。数据表示三个独立实验的平均值，误差条是平均值的标准偏差*第页与对照组（未经重组RSPO和DKK1处理的静止HSC）相比<0.05**第页与对照组相比<0.01。
图4
图4。敲除RSPOs（RSPO1、RSPO2和RSPO3）抑制WNT通路活性和HSC激活，而敲除DKK1则增强RSPOs的表达
(A类)实时PCR结果显示，慢病毒传递降低了RSPOs和DKK1的mRNA水平。(B类)与对照组相比，敲除RSPOs可下调α-SMA、核β-catenin和胶原蛋白-I的表达，而敲除DKK1可增强α-SMA，核β-catanin和胶原-I的表示(C类)实时PCR结果与Western blot分析结果一致。(D类)油红O染色显示，敲除RSPOs可增加HSC中的脂滴，而敲除DKK1可减少脂滴（bar=50μm，放大倍数×400）。(E类)与对照组相比，RSPOs敲除HSC的TCF活性显著降低，而DKK1敲除显著增加TCF活性。(F类)MTT分析显示RSPOs敲除抑制HSC增殖，而DKK1敲除促进HSC增殖。数据表示三个独立实验的平均值，误差条表示平均值的标准偏差*第页与对照组（CCl4诱导的肝纤维化小鼠通过慢病毒转导干扰siRNA）相比<0.05**第页与对照组相比<0.01。
图5
图5。慢性肝损伤可能通过增强Wnt/β-catenin通路上调RSPOs表达，进而促进肝纤维化，而DKK1对RSPOs功能具有抑制作用
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