The novel mitochondria-targeted hydrogen sulfide (H2S) donors AP123 and AP39 protect against hyperglycemic injury in microvascular endothelial cells in vitro

doi:10.1016/j.phrs.2016.08.019

.2016年11月；113（Pt A）：186-198年。

doi:10.1016/j.phrs.2016.08.019。 Epub 2016年8月23日。

新型线粒体靶向硫化氢（H₂S）供体AP123和AP39对体外微血管内皮细胞高血糖损伤的保护作用

多莫科斯·格尔¹, 罗伯塔·托雷格罗萨², 亚历克西斯·佩里^三, 艾丽西娅·沃特斯⁴, 索菲·勒·特里诺奈尔⁵, 杰奎琳·沃特莫尔⁴, 马克·伍德^三, 马修·怀特曼⁶

附属公司

¹英国埃克塞特大学医学院。电子地址：gerodomokos@yahoo.com。
²埃克塞特大学医学院，英国埃克塞特；英国埃克塞特大学生命与环境科学学院生物科学系。
^三英国埃克塞特大学生命与环境科学学院生物科学。
⁴英国埃克塞特大学医学院。
⁵IRSET-UMR INSERM U1085，Equipe 3-Stress，Membrane et Signalization，Rennes Cedex，法国。
⁶埃克塞特大学医学院，英国埃克塞特。电子地址：m.whiteman@exeter.ac.uk。

PMID： 27565382
预防性维修识别码：项目编号5113977
内政部： 2016年10月10日/j.phrs.2016.08.019

新型线粒体靶向硫化氢（H₂S）供体AP123和AP39对体外微血管内皮细胞高血糖损伤的保护作用

多莫科斯·格尔等。药理学研究. 2016年11月.

.2016年11月；113（Pt A）：186-198年。

doi:10.1016/j.phrs.2016.08.019。 Epub 2016年8月23日。

作者

附属公司

¹英国埃克塞特大学医学院。电子地址：gerodomokos@yahoo.com。
²英国埃克塞特大学医学院；英国埃克塞特大学生命与环境科学学院生物科学系。
^三英国埃克塞特大学生命与环境科学学院生物科学系。
⁴英国埃克塞特大学医学院。
⁵IRSET-UMR INSERM U1085，Equipe 3-Stress，Membrane et Signalization，Rennes Cedex，法国。
⁶英国埃克塞特大学医学院。电子地址：m.whiteman@exeter.ac.uk。

PMID： 27565382
预防性维修识别码：项目编号5113977
内政部： 2016年10月10日/星期六至2016年8月19日

摘要

糖尿病血管并发症的发生至少部分是由内皮细胞线粒体活性氧（ROS）的产生引起的。高血糖诱导线粒体产生超氧化物，并引发线粒体膜电位的变化，从而导致线粒体功能障碍。硫化氢（H₂S）研究表明，补充剂可以减少线粒体氧化剂的生成，并对体内糖尿病血管损伤有疗效。然而，H的半衰期₂S很短，对线粒体没有特异性。因此，我们评估了两种新的线粒体靶向茴香脑二硫醚和羟基硫代苯甲酰胺H₂S供体（分别为AP39和AP123）在体外预防高血糖诱导的微血管内皮细胞氧化应激和代谢变化。高血糖（HG）导致柠檬酸循环活性显著增加，导致线粒体膜电位升高。高血糖细胞线粒体氧化剂生成增加，线粒体电子传递减少。AP39和AP123（30-300nM）降低HG诱导的线粒体膜超极化，并抑制线粒体氧化剂的产生。两个H₂S供体（30-300nM）增加了呼吸复合体III的电子传递，改善了细胞代谢。瞄准H₂S对线粒体保留了H的细胞保护作用₂S对葡萄糖诱导的内皮细胞损伤表明H的分子靶点₂S作用在线粒体内。H的线粒体靶向性₂S还诱导H的效力增加了1000倍以上₂防止高血糖引起的损伤。这些H引起的高效和持久效果₂S捐赠者强烈建议，这些化合物可能有助于治疗糖尿病血管并发症。

关键词：生物能量学；综合体II；电子输运；内皮细胞；硫化氢；高血糖；氧化应激；SQR；超氧化物。

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数字

图1
H（H）₂线粒体H释放S₂S捐赠者。A和B：线粒体H的化学结构₂S捐赠者：H₂AP39（A）中的S释放基团茴香脑二硫醚（ADT-OH）和AP123（B）中的4-羟基硫代苯甲酰胺（HTB）通过酯键与10-碳烷基连接区和三苯基鏻线粒体靶向基团结合。C类-D： H的总量₂从非线粒体（ADT-OH，HTB）和线粒体（AP39，AP123）H释放的S₂在细胞培养基（补充10%FBS的DMEM）中检测S供体（100–500μM）10天。E类-F：每日H₂S释放值与曲线拟合结果一起绘制，以突出施主化合物分解。G公司-H： H的总量₂从线粒体和相应的非线粒体H中释放的S₂图中显示了前3天的S捐赠者。

图2
H的本地化₂S版本。b.用H预处理End3微血管内皮细胞₂S施主化合物（30μM、ADT-OH、AP39、HTB和AP123），然后加载荧光H₂S传感器AzMc和丝裂原追踪染色。线粒体（有丝分裂跟踪器信号）显示为红色，H₂单元格中的S生成（AzMc信号）以绿色显示。H₂在线粒体H中，S信号与线粒体信号完全重叠₂S供体处理的细胞（如合并通道所示），而非线粒体H₂S供体处理细胞非线粒体H升高₂S信号可检测。

图3
H的耐受性₂S捐赠者。b.用线粒体和非线粒体H处理End3细胞₂S施主化合物24小时。A：用MTT法测定细胞活力。B：通过测量细胞培养上清液中的LDH活性来检测LDH释放。非线粒体H₂S供体细胞对线粒体H的耐受性更好₂S供体降低了低浓度时的细胞存活率。

图4
线粒体H₂S供体保护高血糖内皮细胞免受ROS的产生。A-B:B.在高血糖的第4天，End3内皮细胞暴露于高细胞外葡萄糖中7天，并进行单次AP39（A）或AP123（B）治疗。用JC-1测定线粒体膜电位，用MitoSOX Red测定线粒体超氧化物的产生，用CM-H测定细胞活性氧的产生₂美国食品药品监督管理局。AP39和AP123恢复线粒体膜电位并减少活性氧的产生。（#p<0.05高糖诱导线粒体膜电位或ROS生成显著增加。*p<0.05H₂与高血糖对照细胞相比，S供体化合物显著降低线粒体膜电位或ROS生成。）。

图5
线粒体H₂S供体降低高血糖内皮细胞的细胞高代谢。A-B:B.第3末端内皮细胞暴露于高细胞外葡萄糖中7天，在第4个月进行单次AP39（A）或AP123（B）治疗^第个高血糖日。第7天测定MTT还原能力、细胞总LDH活性和细胞ATP含量。（#p<0.05高糖诱导细胞MTT还原能力和ATP含量发生显著变化。*p<0.05H₂硫供体化合物显著降低了MTT的降低，并增加了细胞ATP的含量。）。

图6
线粒体H₂S供体影响细胞生物能量学。b.用AP39（30 nM）或AP123（100 nM）处理暴露于7天高血糖的End3细胞，并通过细胞外通量分析研究细胞的代谢谱。依次注射寡霉素（1μg/ml）、FCCP（0.3μM）和抗霉素A（2μg/ml。C：基础耗氧量，D：与ATP生产相关的耗氧量（通过注射寡霉素确定），E：总呼吸容量（通过添加FCCP确定）和F：质子泄漏/基础呼吸被确定。G：测定了基础代谢的产酸量和厌氧补偿期间的H:产酸量。AP39和AP123增加细胞的呼吸能力。（n=3，与高血糖控制相比p<0.05）。

图7
线粒体H₂S供体增加呼吸复合物II/III活性。A和B：分别用鱼藤酮和KCN阻断复合物I和IV后，监测牛心脏线粒体中细胞色素c的减少。A：在10 nM–10μM的浓度下添加AP39，动态测量复合物II/III活性，B：线粒体用AP123（10 nM-10μM）处理，并监测呼吸复合物活性。（*p<0.05，H₂S供体显著增加了呼吸复合体活性）。

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