The CB1 Neutral Antagonist AM4113 Retains the Therapeutic Efficacy of the Inverse Agonist Rimonabant for Nicotine Dependence and Weight Loss with Better Psychiatric Tolerability

doi:10.1093/ijnp/pyw068

.2016年12月30日；19（12）：pyw068。

doi:10.1093/ijnp/pyw068。打印2016年12月。

CB1中性拮抗剂AM4113保留了反向激动剂利莫那班对尼古丁依赖和体重减轻的治疗效果，具有更好的精神病耐受性

附属公司

¹转化成瘾研究实验室（Gueye博士、Pryslawsky先生、Trigo博士和Le Foll博士）、酒精研究和治疗诊所、成瘾药物服务、非卧床护理和结构化治疗（Le Fol博士）和坎贝尔家庭心理健康研究所（Le Fall博士），加拿大安大略省多伦多市成瘾和心理健康中心；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学脑与治疗学系家庭与社区医学系、药理学系和精神病学系（Le Foll博士）；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学医学研究所（Le Foll博士）；希腊Ioannina大学健康科学学院医学院药理学系（Poulia女士、Delis博士和Antoniou博士）；加拿大安大略省伦敦市西安大略大学舒利希医学和牙科学院解剖与细胞生物学系（Loureiro和Laviolette博士）；马萨诸塞州波士顿东北大学药物科学系和化学与化学生物学系药物发现中心（Vemuri博士和Makriyannis博士）。
²转化成瘾研究实验室（Gueye博士、Pryslawsky先生、Trigo博士和Le Foll博士）、酒精研究和治疗诊所、成瘾医学服务、门诊护理和结构化治疗（Le Foll博士），以及加拿大安大略省多伦多市成瘾和心理健康中心坎贝尔家庭心理健康研究所（Le Foll博士）；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学脑与治疗学系家庭与社区医学系、药理学系和精神病学系（Le Foll博士）；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学医学研究所（Le Foll博士）；希腊Ioannina大学健康科学学院医学院药理学系（Poulia女士、Delis博士和Antoniou博士）；加拿大安大略省伦敦市西安大略大学舒利希医学和牙科学院解剖与细胞生物学系（Loureiro和Laviolette博士）；马萨诸塞州波士顿东北大学药物科学系和化学与化学生物学系药物发现中心（Vemuri博士和Makriyannis博士）。Bernard.LeFoll@camh.ca。

PMID： 27493155
预防性维修识别码： PMC5203757
内政部： 1993年10月10日/ijnp/pyw068

CB1中性拮抗剂AM4113保留了反向激动剂利莫那班对尼古丁依赖和体重减轻的治疗效果，具有更好的精神病耐受性

阿利欧B Gueye等。国际神经精神药理学杂志. 2016.

.2016年12月30日；19（12）：pyw068。

doi:10.1093/ijnp/pyw068。打印2016年12月。

附属公司

¹转化成瘾研究实验室（Gueye博士、Pryslawsky先生、Trigo博士和Le Foll博士）、酒精研究和治疗诊所、成瘾药物服务、非卧床护理和结构化治疗（Le Fol博士）和坎贝尔家庭心理健康研究所（Le Fall博士），加拿大安大略省多伦多市成瘾和心理健康中心；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学脑与治疗学系家庭与社区医学系、药理学系和精神病学系（Le Foll博士）；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学医学研究所（Le Foll博士）；希腊Ioannina大学健康科学学院医学院药理学系（Poulia女士、Delis博士和Antoniou博士）；加拿大安大略省伦敦市西安大略大学舒利希医学和牙科学院解剖与细胞生物学系（Loureiro和Laviolette博士）；马萨诸塞州波士顿东北大学药物科学系和化学与化学生物学系药物发现中心（Vemuri博士和Makriyannis博士）。
²转化成瘾研究实验室（Gueye博士、Pryslawsky先生、Trigo博士和Le Foll博士）、酒精研究和治疗诊所、成瘾药物服务、非卧床护理和结构化治疗（Le Fol博士）和坎贝尔家庭心理健康研究所（Le Fall博士），加拿大安大略省多伦多市成瘾和心理健康中心；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学脑与治疗学系家庭与社区医学系、药理学系和精神病学系（Le Foll博士）；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学医学科学研究所（Le Foll博士）；希腊Ioannina大学健康科学学院医学院药理学系（Poulia女士、Delis博士和Antoniou博士）；加拿大安大略省伦敦市西安大略大学舒利希医学和牙科学院解剖与细胞生物学系（Loureiro和Laviolette博士）；马萨诸塞州波士顿东北大学药物科学系和化学与化学生物学系药物发现中心（Vemuri博士和Makriyannis博士）。Bernard.LeFoll@camh.ca。

PMID： 27493155
预防性维修识别码： PMC5203757
内政部： 10.1093/ijnp/pyw068

摘要

背景：多项研究表明，内源性大麻素系统在调节各种滥用物质的增强效应方面发挥着关键作用。里莫纳班特，CB₁发现反向激动剂对戒烟有效，与焦虑和抑郁风险增加相关。在这里，我们评估了CB的效果₁中性拮抗剂AM4113对尼古丁滥用相关效应及其对大鼠焦虑和抑郁行为的影响。

方法：训练大鼠在固定比率5或递增比率强化计划下自我服用尼古丁。对照组接受了自我管理食物的培训。评估AM4113预处理对尼古丁摄入、尼古丁动机、线索、尼古丁引发和育亨宾诱导的尼古丁寻求恢复的急性/慢性影响。在另一组接受尼古丁治疗的动物中，评估了AM4113对中脑多巴胺神经元基础放电和爆发活动的影响。在慢性（21天）预处理后24小时（0、1、3和10mg/kg，1/d）评估AM4113和利莫那班的焦虑/抑郁样作用。

结果：AM4113显著减弱了尼古丁摄入、尼古丁动机以及提示、启动和应激诱导的尼古丁寻求行为的恢复。这些效应伴随着腹侧被盖区多巴胺神经元对尼古丁的反应，其放电和放电频率降低。另一方面，AM4113预处理对食物的操作性反应没有影响。重要的是，AM4113对焦虑没有影响，并且表现出抗抑郁类作用。

结论：我们的研究结果表明，AM4113可能是一种有希望的治疗方案，可以预防烟碱依赖的复发，同时不会产生焦虑/抑郁样的副作用。

关键词：CB1拮抗；焦虑；抑郁；多巴胺；尼古丁奖励。

©作者2016。牛津大学出版社代表CINP出版。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
在固定比率-5（FR-5）和递增比率（PR）强化计划下，急性AM4113（60分钟预处理时间）对食物和烟碱摄取行为的影响。条形图表示用生理盐水（基线，BSL）、溶媒（VEH）或AM4113（1、3和10mg/kg）治疗后FR-5（1小时疗程，A和C）和PR（≤4小时疗程，B和D）计划期间的平均反应（±SEM）。（A）根据FR-5获得的食物颗粒数量（n=10）。（B） PR下获得的食物颗粒（n=10）。（C）根据FR-5获得的尼古丁输注（n=8）。（D）根据PR获得的尼古丁输注（n=9）****P（P）<*.001 vs生理盐水BSL#*P（P）<*0.05 vs VEH##*P（P）<*.01 vs VEH###*P（P）<*0.001 vs VEH（单向重复测量ANOVA，然后进行Bonferroni事后测试）。根据FR-5（n=7）（E）和PR强化计划（n=12）（F），慢性服用AM4113治疗烟碱摄入行为。每节课代表平均回答（±SEM）。*和#，*P（P）<*0.05 vs saline-3（第6次治疗）和VEH-3（第9次治疗）；**和##，*P（P）<*.01 vs saline-3（第6期）和VEH-3（第9期）；***和###，*P（P）<*.001与saline-3（第6节）和VEH-3（第9节）（单向重复测量ANOVA，然后进行Bonferroni死后检验）。

**图2。**
AM4113（0.3、1、3和10mg/kg，静脉注射60分钟预处理时间）对通过呈现尼古丁相关线索（A）、启动剂量尼古丁（B）和药理学应激源育亨宾（C）诱导的尼古丁寻求行为恢复的影响。数据表示为活动（A-C，顶部）和非活动（A-C，底部）杠杆压力机的数量（平均值±SEM）。单独呈现尼古丁相关线索、启动剂量的尼古丁或育亨宾在载体治疗下的应激对恢复尼古丁寻求行为的影响(****P（P）<*.001与基线行为相比[EXT]）。AM4113预处理阻断了烟碱寻求行为的恢复(#*P（P）<*.05, ##*P（P）<*.01，以及###*P（P）<*.001）。在非活动杠杆压力机上未观察到差异（提示条件，n=7，（烟碱刺激条件，n=8，应激条件，n=15）。

**图3。**
AM4113阻断尼古丁诱导的腹侧被盖区（VTA）多巴胺（DA）神经元活性的增加。（A）实验时间表。（B）典型DA动作电位波形。（C）通过VTA的冠状切面显微照片显示在记录结束时所做的脑桥天蓝沉积。（D）显示基线活动示例的原始跟踪。（E）在载体/尼古丁组注射尼古丁10分钟后观察到活性增加。（F） AM4113-/烟碱治疗组中AM4113的阻断作用。（G） AM4113（3mg/kg）对媒剂/尼古丁（n=10）、AM4113/尼古丁和AM4113/媒剂（n=9）组VTA-DA神经元放电率的影响。In（H），爆发率（I）和爆发中的尖峰放电（J）（与溶媒/盐处理组相比，n=10）**P（P）<*.05, ***P（P）<*.01, ****P（P）<*0.001来自载体/生理盐水。注意载体/尼古丁和AM4113/尼古丁治疗之间的神经活动的显著差异(#*P（P）<*.05, ##*P（P）<*.01, ###*P（P）<*.001）。条形代表平均值±SEM。

**图4。**
慢性AM4113或利莫那班治疗（21天）对体重的影响。（A） AM4113（3和10毫克/千克）或利莫那班（10毫克/公斤）的慢性治疗降低了体重**P（P）<*.05, ***P（P）<*.01, ****P（P）<*.001，车辆组和AM4113组之间的差异显著#*P（P）<*0.05和##*P（P）<*.01，车辆组和利莫那班组之间的差异显著。（B） AM4113（分别为1、3和10mg/kg，n=18、n=17和n=19）或利莫那班（分别为1、3和10mg/kg，n=18、n=18和n=19）的慢性治疗降低了21天治疗期间的平均体重（条形图）**P（P）<*0.05和****P（P）<*0.001，与车辆相比有显著差异（n=40，Dunnett多重比较试验）。

**图5。**
采用高架迷宫（EPM）试验研究慢性AM4113和利莫那班治疗对焦虑样行为的影响。条形代表平均值±SEM。利莫那班（分别为1、3和10mg/kg，n=18、n=18和n=19）剂量依赖性地减少了在开放臂中的时间（A），增加了在封闭臂中的花费时间（B）。服用AM4113后未观察到任何影响（分别为1、3和10mg/kg，n=18、n=17和n=19）*与车辆显著不同，*P（P）<*05.急性（C-D）和慢性（E-F）AM4113治疗对不动和攀爬时间的影响**P（P）<*.05, ***P（P）<*.01, ****P（P）<*0.001与车辆（n=40）、Dunnett多重比较试验相比有显著差异）。

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