Mechanistic insights into a TIMP3-sensitive pathway constitutively engaged in the regulation of cerebral hemodynamics

doi:10.7554/eLife.17536

。2016年8月1:5:e17536。

doi:10.7554/eLife.17536。

TIMP3敏感性通路参与脑血流动力学调节的机制研究

附属公司

¹《脑血管疾病的遗传学和发病机制》，INSERM，U1161，巴黎迪德罗大学，巴黎索邦，UMRS 1161，法国巴黎。
²DHU NeuroVasc，巴黎索邦大学，法国巴黎。
^三美国伯灵顿佛蒙特大学药理学系。
⁴美国佛蒙特大学医学院。
⁵德国基尔基督教阿尔布雷希茨大学生物化学研究所。
⁶德国基尔基督教阿尔布雷希茨大学医学院。
⁷英国曼彻斯特大学心血管科学研究所。

PMID： 27476853
预防性维修识别码：项目经理4993587
内政部： 10.7554/e寿命17536

TIMP3敏感性通路参与脑血流动力学调节的机制研究

卡门·卡彭等。埃利夫。 2016。

。2016年8月1:5:e17536。

doi:10.7554/eLife.17536。

附属公司

¹《脑血管疾病的遗传学和发病机制》，INSERM，U1161，巴黎迪德罗大学，巴黎索邦大学，UMRS 1161，法国巴黎。
²DHU NeuroVasc，巴黎索邦大学，法国巴黎。
^三美国伯灵顿佛蒙特大学药理学系。
⁴美国佛蒙特大学医学院。
⁵德国基尔基督教阿尔布雷希茨大学生物化学研究所。
⁶德国基尔基督教阿尔布雷茨大学医学院。
⁷英国曼彻斯特大学心血管科学研究所。

PMID： 27476853
预防性维修识别码：项目经理4993587
内政部： 10.7554/e寿命17536

摘要

脑小血管病（SVD）是中风和痴呆的主要病因。CADASIL是一种遗传性SVD，可改变大脑动脉功能，损害工作大脑的血流。TIMP3（金属蛋白酶组织抑制剂3）在CADASIL血管细胞外基质中的积聚是脑血管功能障碍的关键因素。然而，TIMP3升高与脑血流（CBF）受损之间的联系尚不清楚。在这里，我们表明TIMP3通过抑制金属蛋白酶ADAM17和HB-EGF来调节脑动脉张力和血流反应。在临床相关的CADASIL小鼠模型中，我们发现外源性ADAM17或HB-EGF可恢复脑动脉张力和血流反应，并确定脑动脉肌细胞中上调的电压依赖性钾通道（KV）数量是迄今为止尚未认识到的TIMP3诱导缺陷的下游效应器。这些结果支持了TIMP3和ADAM17活性平衡通过调节心肌细胞KV通道数调节CBF的概念。

关键词：ADAM17；地籍；脑血流；脑小血管病；人类生物学；药物；小鼠；肌源性张力；神经科学；电压门控钾通道。

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提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

图1。 — **图1.外源性TIMP3特别损害脑血管反应性。**
(A类)用于测试重组TIMP1（50 nM）、TIMP2（50 nM）或TIMP3（40 nM）超流对2个月大野生型小鼠体感皮层的影响的实验方案的示意图。(B类–D类)休息CBF(B类)和CBF对触须刺激的反应(C类,D类)通过载体或TIMP蛋白的过度灌注进行评估。(C类)过量输注载体或TIMP蛋白后CBF对触须刺激反应的代表性痕迹(C类). (E类)触须刺激载体或TIMP3灌注后诱发的场电位的代表性轨迹，显示典型的尖锐正负波（P1），随后在刺激后80 ms内出现较慢的正负波形（Di和Barth，1991）。(F类)负波振幅（N1，星号E类)TIMP3灌注对场电位的影响不显著（p=0.79）。(**G公司**,**H（H）**)局部应用腺苷的CBF反应(**G公司**)或乙酰胆碱(**H（H）**)当载体或TIMP蛋白过度融合时。通过单向方差分析和Tukey的事后检验确定显著性(B类,D类, **G公司**,**H（H）**)或未配对学生的t检验(F类). （与溶媒相比，*p<0.05，***p<0.001；n=5只小鼠/组）。误差条表示SEM。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.003

图1——图补充1。 — **图1-图补充1：评估过量涂抹在颅骨窗上的异硫氰酸荧光素标记血清白蛋白（FITC-BSA）的脑渗透性。**
(A类)将FITC-BSA局部涂抹在体感皮层上30分钟，在处死时取出大脑，固定后，使用振捣器将其切成50µm厚的冠状切片，通过灌注部位，并用与Alexa 594（a-SMA）结合的抗光滑肌α肌动蛋白进行免疫染色。所示为用DAPI复染并用表观荧光显微镜（DAPI和FITC图像合并）检查的典型振动体冠状切片。视窗下（左侧）的软膜物质和穿透血管显示自发FITC荧光。(B类–D类)窗口同侧（1-B，2-C）或窗口对侧（3-D）所选区域的放大倍数较高，如A类显示FITC-BSA沿着颅窗下方的穿透动脉（白色箭头）进入皮质(B类,C类). 比例尺代表500µm(A类)和100µm(B类–D类).内政部： http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.007

图1—图补充2。 — **图1补充图2。外源性TIMP3（8 nM）损害脑血管反应性。**
(A类–D类)休息CBF(A类)和CBF对触须刺激的反应(B类)或局部应用乙酰胆碱(C类)或腺苷(D类)通过过量注射TIMP3（8 nM）或载体进行评估。通过单向方差分析和Tukey的事后检验确定显著性。（与溶媒相比***p<0.001；n=5只小鼠/组）。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.008

图2。 — **图2脑血管反应受到ADAM17的药理或基因抑制的损害，并被外源性sADAM17挽救。**
(A类)脑动脉解剖的免疫印迹*亚当17^+/+*和*亚当17^{汇率/汇率}*用抗ADAM17或抗平滑肌α-肌动蛋白（α-SMA）抗体孵育的小鼠（n=3个生物样品/基因型）。(B类)ADAM17相对蛋白水平的定量(A类). (C类–E类)休息CBF(C类)和CBF对触须刺激的反应(D类)或局部应用腺苷(E类)通过过量注射双重ADAM10/ADAM17抑制剂GW413333X（GW；5µM）或ADAM10抑制剂GI254023X（GI；5和20µM***与车辆相比p<0.05。(F类,**G公司**)CBF对触须刺激的反应(F类)或局部应用腺苷(**G公司**)年大幅减少*亚当17^除价/+*小鼠和进一步减少*亚当17^{汇率/汇率}*小鼠与野生型同胞对照组进行比较。(**H（H）**–J型)外源性sADAM17（16 nM）显著改善了CBF对触须刺激的反应(我)或局部应用腺苷(J型)英寸*亚当17^除价/+*而ADAM17对野生型同卵鼠没有影响。(**K（K）**–**M（M）**)静息CBF和CBF反应在*TgBAC-TIMP3型*灌服ADAM17前后的小鼠和非转基因窝友（WT）。CBF对触须刺激的反应(**L（左）**)或局部应用腺苷(**M（M）**)年大幅减少*TgBAC公司-*如前所述（Capone等人，2016年），TIMP3小鼠与WT小鼠进行比较，并通过sADAM17灌流进行标准化。通过单向方差分析和Tukey的事后检验确定显著性(B类–**G公司**)和双向重复测量方差分析，然后进行Bonferroni事后检验(**H（H）**–**M（M）**)（n＝5只小鼠/组）。误差条表示SEM。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.009

图2——图补充1。 — **图2补充图1。通过ADAM17的药理或基因抑制，CBF对乙酰胆碱的反应减弱，但在过量注射外源性sADAM17后恢复。**
(A类)在2个月大的野生型小鼠中，在灌流双ADAM10/ADAM17抑制剂GW413333X（GW；5µM）或ADAM10抑制剂GI254023X（GI；5和20µM***与车辆相比p<0.001。(B类)局部应用乙酰胆碱的CBF反应在*亚当17^前任*^/+小鼠和进一步减少*亚当17^{汇率/汇率}*小鼠与同窝野生型（WT）小鼠进行比较。(C类)外源性可溶性ADAM17活性外结构域（sADAM17；16 nM）显著改善了CBF对局部应用乙酰胆碱的反应*亚当17^除价/+*而它对野生型同卵鼠没有影响。(D类)局部应用乙酰胆碱的CBF反应在*TgBAC-TIMP3型*小鼠与先前报告的WT小鼠进行比较（Capone等人，2016年），并通过sADAM17灌注使其正常化。通过单向方差分析和Tukey的事后检验确定显著性(A类,B类)和双向重复测量方差分析，然后进行Bonferroni事后检验(C类,D类)（n=5只小鼠/组）。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.013

图2——图补充2。 — **图2-图补充2：静止CBF的绝对测量*亚当17^除价/+*和*TgBAC-TIMP3型*有无sADAM17的小鼠。**
静止CBF表示为激光多普勒血流任意单位（LDFU），在*亚当17^除价/+*小鼠(A类),*TgBAC-TIMP3型*小鼠(B类)以及合适的野生型同窝伴侣，在灌服可溶性ADAM17（16 nM）前后。通过双向重复测量ANOVA和Bonferroni事后测试（n=5只小鼠/组）确定显著性。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.014

图3。 — **图3.完整的CBF响应需要ErbB1/ErbB4和HB-EGF。**
(A类,B类)ErbB信号通路的示意图。配体都是以膜结合前体蛋白的形式产生的，这些前体蛋白被细胞表面脱落酶裂解，产生活性生长因子物种。配体可溶性形式的结合诱导ErbB受体同二聚或异二聚，将受体转换为活性二聚构象(A类). 配体根据其受体特异性分为四行（顶部；箭头）；外结构域脱落主要由ADAM17介导的六个配体以黑色字符出现，其余五个以灰色字符出现(B类). (C类–**K（K）**)休息CBF(C类,F类,我)和CBF对胡须刺激的反应(D类,**G公司**,J型)或局部应用腺苷(E类,**H（H）**,**K（K）**)在灌注ErbB信号通路的各种抑制剂（包括ErbB1/ErbB4抑制剂AG1478（10和20µM））前后进行评估；ErbB2抑制剂AG825（50和200µM）(C类–E类)、可溶性ErbB受体陷阱（ErbB1-Fc，66.7nM；ErbB3-Fc，71.4nM；ErbB4-Fc，71.4 nM）和相应的对照IgG1-Fc和IgG2-Fc片段（286nM）(F类–**H（H）**)、肝素和合成肽p21（12µM）以及对照非活性肽p21-mut（12µ）(我–**K（K）**). 除ErbB4-Fc产生轻微增加外，这些化合物均未影响休息时的CBF。(C类–**K（K）**)通过单因素方差分析和Tukey事后检验确定显著性（与溶媒相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；n=5/组）。误差条表示SEM。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.015

图3-图补充1。 — **图3补充图1。阻断ErbB1/ErbB4或HB-EGF会损害CBF对乙酰胆碱的反应。**
(A类,B类)在过量注射ErbB信号通路的各种抑制剂（包括可溶性ErbB受体陷阱（ErbB1-Fc，66.7nM；ErbB3-Fc，71.4nM；ErbB4-Fc，71.4 nM）以及相应的对照IgG1-Fc和IgG2-Fc片段（286nM）之前和之后，评估了应用乙酰胆碱对CBF的反应(A类)，肝素和合成肽p21（12µM）以及对照非活性肽p21-mut（12µM）(B类). 通过单向方差分析和Tukey的事后检验确定显著性。（与车辆相比***p<0.001；n=5/组）。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.019

图4。 — **图4：sHB-EGF克服了ADAM17抑制引起的CBF缺陷。**
sHB-EGF（20 nM）对静息CBF的影响(A类,D类,**G公司**)和胡须刺激(B类,E类,**H（H）**)-和腺苷(C类,F类,我)-在存在和不存在ErbB1/ErbB4抑制剂AG1478（10和20µM）的情况下评估诱导的CBF反应(A类–C类)，TIMP3（40 nM）(D类–F类)或ADAM10/ADAM17抑制剂GW413333X（GW；5µM）(**G公司**–我)使用颅骨窗模型。通过重复测量ANOVA和Tukey的事后检验确定显著性（与溶媒相比，*p<0.05，***p<0.001；^###p<0.001 TIMP3+sHB-EGF对TIMP3和GW+sHB-EGF对GW；n=5/组）。误差条表示SEM。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.020

图4——图补充1。 — **图4补充图1。外源性sHB-EGF改善了ADAM17抑制受损的乙酰胆碱诱导的CBF反应。**
(A类,B类)在有无TIMP3（40 nM）的情况下，评估sHB-EGF（20 nM）对乙酰胆碱诱导的CBF反应的影响(A类)或ADAM10/ADAM17抑制剂GW413333X（GW；5µM）(B类). ***与车辆相比p＜0.001；^###第页**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.024

图4——图补充2。 — **图4补充图2。sHB-EGF改善了ADAM17缺陷引起的CBF缺陷。**
sHB-EGF（20 nM）对静息CBF的影响(A类)和胡须刺激(B类)和腺苷(C类)-在Adam17中评估诱导的CBF反应^{汇率/汇率}和野生型室友（Adam17^+/+)老鼠。通过重复测量ANOVA和Bonferroni事后检验确定显著性（**p<0.01，**p<0.001；n=5/组）。**内政部：** 网址：http://dx.doi.org/10.7554/eLife17536.025

图5。 — **图5 ADAM17/HB-EGF/（ErbB1/ErbB4）信号模块参与调节大脑动脉肌源性张力。**
(A类–C类)TIMP蛋白对大脑后动脉对腔内压力增加的肌源性反应的影响。(A类,B类)TIMP2（10 nM）下的代表性内径记录(A类)或TIMP3（8 nM）(B类). (C类)结果汇总数据(A类)和(B类). (D类–F类)在存在和不存在双重ADAM10/ADAM17抑制剂GW413333X（GW；1µM）和ADAM10抑制剂GI254023X（GI；1μM）的情况下测试大脑后动脉的肌原性张力(D类)，ErbB1/ErbB4抑制剂AG1478（2µM）(E类)，p21肽（2.4µM）和突变的无活性肽p21-mut（2.4µM）(F类). (C类–F类)**p<0.01，**p<0.001与车辆相比。(**G公司**,**H（H）**)TIMP3（8 nM）（g）或GW（1µM）的影响(**H（H）**)在可溶性HB-EGF（3nM）或载体存在的情况下，对大脑后动脉肌源性张力进行测试。^##p<0.01，^###p<0.001，TIMP3+HB-EGF与TIMP3和GW+HB-EGF与GW(我)杂合子检测大脑后动脉肌原性张力*亚当17^除价/+*（ex/wt）和*亚当17^+/+*（wt/wt）小鼠在有或无可溶性HB-EGF（3 nM）的情况下**p<0.01，***p<0.001亚当17^除价/+对*亚当17^+/+*;^##p<0.01，^###p<0.001，*亚当17^除价/+*/HB-EGF与*亚当17^除价/+*). 通过双向重复测量ANOVA和Bonferroni事后检验确定显著性（n=6-8条动脉/组）。误差条表示SEM。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.026

图5——图补充1。 — **图5补充图1。TIMP3严重损害实质小动脉的肌源性张力。**
(A类–C类)TIMP蛋白对实质小动脉对管腔内压力增加的肌源性反应的影响。(A类,B类)TIMP2（10 nM）下的代表性内径记录(A类)或TIMP3（8 nM）(B类). (C类)结果汇总数据(A类)和(B类). 通过双向重复测量ANOVA和Bonferroni事后检验确定显著性。（**p<0.01，***p<0.0001 n=8小动脉/组）。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.029

图5——图补充2。 — **图5：图补充2。sADAM17改善了*亚当17^除价/+*老鼠。**
杂合子检测大脑后动脉肌原性张力*亚当17^除价/+*在存在或不存在可溶性ADAM17（3.2 nM）的情况下。通过双向重复测量ANOVA和Bonferroni事后检验确定显著性（**p<0.01，**p<0.001，***p<0.0001）。n=5-6条动脉/组）。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.030

图6。 — **图6.外源性sADAM17和sHB-EGF改善小鼠CBF缺陷和动脉张力*Tg缺口3^169C兰特*老鼠。**
(A类)大脑后动脉肌源性张力*Tg缺口3^169C兰特*小鼠（TgN3^169C兰特)在可溶性ADAM17或载体存在下对非转基因窝友（WT）进行测试*与WT+车辆相比，p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；^#p<0.05，^##p<0.01，^###p<0.001 TgN3^169C兰特+车辆与TgN3^169C兰特+sADAM17（n=5-7条动脉/组；1条动脉/小鼠）。(B类–D类)休息CBF(B类)和CBF对触须刺激的反应(C类)或腺苷(D类)在TgN3中进行了测试^169C兰特和WT小鼠，在灌服可溶性ADAM17前后。(E类–**G公司**)在第二批TgN3中测试可溶性HB-EGF的效果^169C兰特和WT小鼠。通过双向重复测量ANOVA和Bonferroni事后测试（n=5-6只小鼠/组）确定显著性。误差条表示SEM。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.031

图6——图补充1。 — **图6补充图1。外源性sADAM17改善了因R169C-Notch3突变受损的静止CBF和乙酰胆碱诱导的CBF反应。**
静止CBF，表示为激光多普勒流量任意单位（LDFU）(A类)和CBF对乙酰胆碱的反应(B类)在TgNotch3中测试^169C兰特小鼠（TgN3^169C兰特)和非转基因窝友（WT）在超剂量注射sADAM17（16 nM）前后***p<0.001。通过双向重复测量ANOVA和Bonferroni事后测试（n=5-6只小鼠/组）确定显著性。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.034

图7。 — **图7 TIMP3单倍体不充分和外源sADAM17降低K_V（V）脑平滑肌细胞的通道电流密度*Tg缺口3^169C兰特*老鼠。**
(A类,B类)K的典型家族_V（V）双突变体离体脑平滑肌细胞的电流记录*Tg缺口3^169C兰特;时间3^+/-*小鼠，带有*时间3*单倍体不足*槽口3^169C兰特*过度表达(B类)、和*Tg缺口3^169C兰特;时间3^+/+*野生型小鼠*时间3*在…的背景下*槽口3^169C兰特*过度表达(A类)在1μM帕西林（包括阻断BK通道电流）的存在下，由−70 mV至+60 mV的电压脉冲引发。(C类)电流密度结果摘要，显示*Tg缺口3^169C兰特;时间3^+/-*小鼠与*Tg缺口3^169C兰特;时间3^+/+*老鼠。(D类)K的典型家族_V（V）离体脑平滑肌细胞中记录的电流*Tg缺口3^169C兰特*用可溶性ADAM17（3.2 nM）孵育小鼠。(E类)电流密度结果汇总，表明*Tg缺口3^169C兰特*sADAM17存在时，小鼠体重下降。通过双向重复测量ANOVA分析显著性，然后进行Bonferroni事后检验（n=7-8个细胞/组；1个细胞/小鼠）。误差条表示SEM。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.035

图7——图补充1。 — **图7补充图1.外源性TIMP3增加电压门控钾（K_V（V）)脑平滑肌细胞的通道电流密度。**
(A类)K的典型家族_V（V）用TIMP3（8 nM）或载体孵育的非Tg（WT）小鼠的分离脑平滑肌细胞中记录的电流，在1μM帕西林存在下由−70 mV至+60 mV的电压脉冲引发（包括阻断BK通道电流）。(B类)电流密度结果总结表明，外源性TIMP3增加了电流密度。通过双向重复测量ANOVA分析显著性，然后进行Bonferroni事后检验（n=5个细胞/组；1个细胞/小鼠）。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.038

图7——补充图2。 — **图7-图补充2.大脑钾的分析_V（V）当前属性。**
(A类)激活时间常数（τ_激活)根据单个电压激励电流轨迹的指数拟合确定。(B类)失活时间常数（τ_失活)根据−40 mV时尾电流的指数拟合得出(C类)K的稳态活化特性_V（V）从标准化尾流测量的电流。半最大激活电压（V_1/2)以及因子k是从数据与Boltzman方程的拟合中获得的。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.039

图8。 — **图8 TIMP3调节脑动脉张力和CBF反应的拟议模型。**
(A类)在生理条件下（上图），TIMP3在脑动脉的细胞外基质中含量较低。因此，脑动脉肌细胞表面的ADAM17活性高，能够裂解和释放sHB-EGF，导致ErbB1/ErbB4活化和K_V（V）1通道内吞作用。K的内化_V（V）1通道减轻这些通道对动脉肌细胞膜电位的紧张性超极化影响，从而使脑动脉的压力诱导血管收缩（肌源性张力）得到充分发展，并使CBF对触须刺激和血管扩张剂产生全面反应。(B类)在CADASIL（下面板）中，槽口3^电子海图积聚在平滑肌细胞表面，导致TIMP3数量增加，TIMP3结合并抑制ADAM17，减缓sHB-EGF释放和ErbB1/ErbB4活性，从而降低K_V（V）1内吞作用。由此导致的K增加_V（V）1电流密度使动脉肌细胞超极化，起到制动作用，限制肌源性张力的发展并诱发CBF反应。**内政部：** http://dx.doi.org/10.7554/eLife.17536.040

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Ferris HR、Stine NC、Hill-Eubanks DC、Nelson MT、Wellman GC、Koide M。 Ferris HR等人。国际分子科学杂志。2023年11月14日；24(22):16284. doi:10.3390/ijms2242216284。国际分子科学杂志。2023 PMID：38003472 免费PMC文章。
在Gould综合征小鼠模型中，TGFβ信号转导升高与脑小血管疾病有关。
Branyan K、Labele-Dumais C、Wang X、Hayashi G、Lee B、Peltz Z、Gorman S、Li BQ、Mao M、Gould DB。 Branyan K等人。基质生物。2023年1月；115:48-70. doi:10.1016/j.matbio.2022.11.007。Epub 2022年11月23日。基质生物。2023 PMID：36435425 免费PMC文章。
CADASIL中的认知、情绪和行为。
Chabriat H，Lesnik Oberstein S。 Chabriat H等人。 Cereb Circ认知行为。2022年2月9日；3:100043. doi:10.1016/j.cccb.2022.100043。eCollection 2022年。 Cereb Circ认知行为。2022 PMID：36324403 免费PMC文章。

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1. Aiello EA、Malcolm AT、Walsh议员、Cole WC。β受体激活和PKA调节血管平滑肌细胞的延迟整流钾通道。美国生理学杂志。1998;275:H448–459。-公共医学
1. Arpino V，Brock M，Gill SE。TIMP在细胞外基质蛋白水解调节中的作用。基质生物学。2015;44-46:247–254. doi:10.1016/j.matbio.2015.03.005。-内政部-公共医学
1. Blanco VM、Stern JE、Filosa JA。星形胶质细胞衍生信号的声调依赖性血管反应。AJP公司。2008年；294:H2855–2863。doi:10.1152/ajpheart.91451.2007。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Brew K，Nagase H.金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）：一个具有结构和功能多样性的古老家族。生物化学与生物物理学报。2010;1803:55–71. doi:10.1016/j.bbamcr.2010.01.003。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Capone C、Faraco G、Peterson JR、Coleman C、Anchore J、Milner TA、Pickel VM、Davisson RL、Iadecola C。血管紧张素II高血压的神经血管功能障碍与中枢心血管回路有关。神经科学杂志。2012;32:4878–4886. doi:10.1523/JNEUROSCI.6262-11.2012。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Aiello EA、Malcolm AT、Walsh议员、Cole WC。β受体激活和PKA调节血管平滑肌细胞的延迟整流钾通道。美国生理学杂志。1998;275:H448–459。-公共医学

[2] Aiello EA、Malcolm AT、Walsh议员、Cole WC。β受体激活和PKA调节血管平滑肌细胞的延迟整流钾通道。美国生理学杂志。1998;275:H448–459。-公共医学

[3] Arpino V，Brock M，Gill SE。TIMP在细胞外基质蛋白水解调节中的作用。基质生物学。2015;44-46:247–254. doi:10.1016/j.matbio.2015.03.005。-内政部-公共医学

[4] Arpino V，Brock M，Gill SE。TIMP在细胞外基质蛋白水解调节中的作用。基质生物学。2015;44-46:247–254. doi:10.1016/j.matbio.2015.03.005。-内政部-公共医学

[5] Blanco VM、Stern JE、Filosa JA。星形胶质细胞衍生信号的声调依赖性血管反应。AJP公司。2008年；294:H2855–2863。doi:10.1152/ajpheart.91451.2007。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[7] Brew K，Nagase H.金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）：一个具有结构和功能多样性的古老家族。生物化学与生物物理学报。2010;1803:55–71. doi:10.1016/j.bbamcr.2010.01.003。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Brew K，Nagase H.金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）：一个具有结构和功能多样性的古老家族。生物化学与生物物理学报。2010;1803:55–71. doi:10.1016/j.bbamcr.2010.01.003。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Capone C、Faraco G、Peterson JR、Coleman C、Anchore J、Milner TA、Pickel VM、Davisson RL、Iadecola C。血管紧张素II高血压的神经血管功能障碍与中枢心血管回路有关。神经科学杂志。2012;32:4878–4886. doi:10.1523/JNEUROSCI.6262-11.2012。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Capone C、Faraco G、Peterson JR、Coleman C、Anchore J、Milner TA、Pickel VM、Davisson RL、Iadecola C。血管紧张素II高血压的神经血管功能障碍与中枢心血管回路有关。神经科学杂志。2012;32:4878–4886. doi:10.1523/JNEUROSCI.6262-11.2012。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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