Itaconate Links Inhibition of Succinate Dehydrogenase with Macrophage Metabolic Remodeling and Regulation of Inflammation

doi:10.1016/j.cmet.2016.06.004

.2016年7月12日；24(1):158-66.

doi:10.1016/j.cmet.2016.06.004。 Epub 2016年6月30日。

衣康酸连接抑制琥珀酸脱氢酶与巨噬细胞代谢重塑和炎症调节

附属公司

¹美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院病理与免疫学系，邮编63110。
²美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院病理与免疫学系；俄罗斯圣彼得堡ITMO大学计算机技术系，197101。
^三美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院医学系，邮编63110。
⁴加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学古德曼癌症研究中心H3A 1A3；和加拿大蒙特利尔麦吉尔大学生理学系，QC H3G 1Y6。
⁵美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院医学系心血管研究中心和细胞生物学与生理学系，邮编63110；以及美国密苏里州圣路易斯市John Cochran VA医疗中心，邮编63108。
⁶美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院内科心脏病学系和心血管研究中心；和John Cochran VA医疗中心，美国密苏里州圣路易斯63108。
⁷美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学分子微生物学系，邮编63110。
⁸美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院病理与免疫学系；德国弗赖堡大学生物学系和马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所免疫代谢系，弗赖堡79108。
⁹美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院病理与免疫学系；美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院医学系，邮编63110；美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学分子微生物学系，邮编63110；美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学人类免疫学和免疫治疗项目中心，邮编63110。
¹⁰美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院病理与免疫学系；美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学人类免疫学和免疫治疗项目中心，邮编63110。电子地址：martyomov@pathology.wustl.edu。

PMID： 27374498
预防性维修识别码：项目经理5108454
内政部： 2016年10月10日/j.cmet.2016.06.004

衣康酸连接抑制琥珀酸脱氢酶与巨噬细胞代谢重塑和炎症调节

Vicky Lampropoulou女士等。单元格元. 2016.

.2016年7月12日；24(1):158-66.

doi:10.1016/j.cmet.2016.06.004。 Epub 2016年6月30日。

附属公司

¹华盛顿大学医学院病理学与免疫学系，美国密苏里州圣路易斯63110。
²美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院病理与免疫学系；俄罗斯圣彼得堡ITMO大学计算机技术系，197101。
^三美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院医学系，邮编63110。
⁴加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学古德曼癌症研究中心H3A 1A3；和加拿大蒙特利尔麦吉尔大学生理学系，QC H3G 1Y6。
⁵美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院医学系心血管研究中心和细胞生物学与生理学系，邮编63110；和John Cochran VA医疗中心，美国密苏里州圣路易斯63108。
⁶美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院内科心脏病学系和心血管研究中心；和John Cochran VA医疗中心，美国密苏里州圣路易斯63108。
⁷美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学分子微生物学系，邮编63110。
⁸美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院病理与免疫学系；弗莱堡大学生物学院和德国弗莱堡79108马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所免疫代谢系。
⁹美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院病理与免疫学系；美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院医学系，邮编63110；美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学分子微生物学系，邮编63110；美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学人类免疫学和免疫治疗项目中心，邮编63110。
¹⁰美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院病理与免疫学系；美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学人类免疫学和免疫治疗项目中心，邮编63110。电子地址：martyomov@pathology.wustl.edu。

PMID： 27374498
预防性维修识别码：项目经理5108454
内政部： 2016年10月10日/j.cmet.2016.06.004

摘要

三羧酸（TCA）循环的重塑是伴随炎症巨噬细胞激活的代谢适应。在这一过程中，内源性代谢物可以发挥调节作用，控制炎症反应的特定方面，如最近对琥珀酸的研究所示，琥珀酸调节促炎症IL-1β-HIF-1α轴。衣康酸是活化巨噬细胞中诱导率最高的代谢物之一，但其功能意义尚不清楚。在这里，我们表明，衣康酸通过抑制琥珀酸脱氢酶介导的琥珀酸氧化来调节巨噬细胞代谢和效应器功能。通过这种作用，衣康酸盐在巨噬细胞活化和缺血再灌注损伤期间在体外和体内给药时发挥抗炎作用。使用新生成的Irg1（-/-）小鼠（缺乏产生衣康酸的能力），我们发现内源性衣康酸调节巨噬细胞激活期间琥珀酸水平和功能、线粒体呼吸和炎症细胞因子的产生。这些研究强调了衣康酸是炎症巨噬细胞全球代谢重组和效应功能的主要生理调节器。

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数字

**图1。衣康酸对巨噬细胞活化具有抗炎作用**
（A）火山图显示静息和活化BMDM（LPS+IFN-γ，24小时）之间差异表达的转录物（左）和代谢产物（右）。（B）激活后指定时间点BMDM细胞内和分泌的衣康酸的相对表达（LPS+IFN-γ）。（C）通过流式细胞术测定未经治疗或注射DI-的BMDM（0.25 mM，12小时）中细胞内iNOS表达的直方图，然后用LPS+IFN-γ刺激（24小时）。（D）（C）BMDM培养上清液中的IL-12水平。（E）未经治疗或DI-治疗的BMDM分泌IL-6和TNF-α，并用LPS刺激（24小时）。（F）所选炎症标记基因非刺激（Uns）、LPS刺激（LPS）、DI-去甲肾上腺素（DI+Uns）和DI-去乙肾上腺素以及LPS刺激的BMDM的热图（4小时）。（G）未经治疗的BMDM或DI-预处理的BMDM分泌的成熟IL-1β和IL-18，然后用LPS（4小时）和ATP（45分钟）刺激。（H）未经治疗的BMDM或DI-预处理的BMDM分泌的成熟IL-1β水平，并用LPS和尼葛霉素（Nig.）或尿酸单钠晶体（MSU）刺激。（一） Western blot分析未经治疗或DI-pretrated和刺激的BMDM裂解液中的NLRP3、pro-IL-1β和ASC，如（G）所示。α-微管蛋白作为负荷对照。所示斑点是两个独立实验的代表。对于（B）、（E）、（G）和（H），数据显示为平均值±SEM（n=3）。使用双尾Student t检验（B和E）或单向方差分析（ANOVA）计算p值，并与未经处理的刺激细胞（G和H）进行比较*p<0.05**p<0.01***p<0.001****p<0.0001。另请参见图S1。

**图2。衣康酸抑制体内外Sdh活性并调节缺血再灌注损伤过程中ROS介导的组织损伤**
（A）比较网络显示了衣康酸盐处理和不处理时未刺激巨噬细胞之间预测流量的大小变化。（B）在DI-处理或未处理的BMDM中测量的细胞外酸化率（ECAR）。数据显示为两个代表性实验之一的10-15个重复的平均值±SEM。（C）琥珀酸、丙二酸和衣康酸的化学结构。（D）静息期BMDM治疗前后的相对琥珀酸水平。数据显示为平均值±SEM（n=3）。p值采用双尾Student t检验计算。（E） Lineweaver-Burk图（左）、Dixon图（右）和计算的K_米和K_我值。所示数据为平均值±SD（L-B图，n=3）和平均值（Dixon图，n=3）。（F） DI或生理盐水治疗后，IR损伤心脏的代表性Evans Blue和TTC染色切片。（G和H）面积-风险（AAR）和梗死面积（IA）的定量，作为AAR（G）和左心室（LV）心肌（H）的百分比（生理盐水，n=8；DI，n=7）。p值采用双尾Student t检验计算。（一）在DI或稀释剂存在下缺氧24小时的新生大鼠心肌细胞（NRCMs）中ROS的百分比变化（相对于相应的正常氧对照）。（J）按（H）处理的NRCM中的细胞死亡百分比。对于（I）和（J），在单因素方差分析（n=8/条件）后，使用事后检验计算p值。（K）使用MitoSox染料检测BMDM中mROS表达的直方图，BMDM经DI预处理或未经DI处理，并用LPS激活（3小时）。（五十） mROS平均荧光强度（相对于介质）的折叠变化，单位为（K）。数据显示为平均值±SEM（n=3，每个重复）。p值采用双尾Student t检验计算*p<0.05**p<0.01***p<0.001。另请参见图S2。

**图3。内源性衣康酸控制TCA循环重塑和琥珀酸水平**
（A）野生型和细胞内衣康酸盐分泌和细胞内的相对表达*爱尔兰1*^−/−用LPS+IFN-γ激活后的BMDM。（B）琥珀酸、富马酸和苹果酸在（A）细胞提取物中的相对表达。（C）显示衣康酸如何调节LPS激活的巨噬细胞中TCA流量的方案。（D）通过休息（中等）和LPS激活的BMDM（24小时）从WT和*爱尔兰1*^−/−老鼠。数据显示为平均值±SEM（A和B，n=3；D，n=2总技术重复次数13-55）。p值采用双尾Student t检验计算*p<0.05***p<0.001****p<0.0001。另请参见图S3。

**图4。LPS激活的Irg1^−/−缺乏衣康酸的巨噬细胞表现出增强的炎症反应**
（A）激活的转录签名*爱尔兰1*^−/−和DI-处理激活的WT-BMDM呈负相关。（B） WT和WT上清液中的IL-12和NO水平*爱尔兰1*^−/−用LPS+IFN-γ刺激的BMDM（24小时）。（C） LPS-活化（24小时）WT和*爱尔兰1*^−/−BMDM公司。（D） WT和WT的上清液中成熟的IL-1β和IL-18水平*爱尔兰1*^−/−用LPS（4小时）和ATP刺激BMDM。（E）相对*hif1a病毒*LPS激活的WT和*爱尔兰1*^−/−BMDM（4小时）。（F） WT和WT裂解物中HIF-1α的Western blot分析*爱尔兰1*^−/−BMDM激活，如（E）所示；α-微管蛋白作为负荷对照。所示斑点是两个独立实验的代表。（G） Western blot分析未经处理或经DI-处理并用LPS激活的WT-BMDM裂解液中的HIF-1α（24小时）。所示斑点是两个独立实验的代表。（B）–（E）中的数据显示为平均值±SEM（n=3/组，每个重复2-3次）。p值采用双尾Student t检验进行计算*p<0.05**p<0.01***p<0.001****p<0.0001。

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1. Bordbar A、Mo ML、Nakayasu ES、Schrimpe-Rutledge AC、Kim YM、Metz TO、Jones MB、Frank BC、Smith RD、Peterson SN等。模型驱动的多组分数据分析阐明了巨噬细胞活化的代谢免疫调节剂。分子系统生物学。2012;8:558.-项目管理咨询公司-公共医学

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