Acetaminophen activation by human liver cytochromes P450IIE1 and P450IA2

doi:10.1016/0003-9861(89)90278-6

.1989年6月；271(2):270-83.

doi:10.1016/0003-9861（89）90278-6。

人肝细胞色素P450IIE1和P450IA2对乙酰氨基酚的激活作用

J L劳奇¹, J M Lasker公司, C S利伯, M黑色

附属公司

PMID： 2729995
DOI（操作界面）： 10.1016/0003-9861(89)90278-6

人肝细胞色素P450IIE1和P450IA2对乙酰氨基酚的激活作用

J L劳奇等。 Arch Biochem生物物理. 1989年6月.

.1989年6月；271(2):270-83.

doi:10.1016/0003-9861（89）90278-6。

作者

J L劳奇¹, J M Lasker公司, C S利伯, M黑色

附属

¹新墨西哥大学药学院，阿尔伯克基87131。

PMID： 2729995
DOI（操作界面）： 10.1016/0003-9861(89)90278-6

摘要

对乙酰氨基酚（APAP）是一种广泛使用的非处方止痛药，已知在动物和人类大量摄入时会导致肝毒性，尤其是在长期饮用乙醇后服用时。肝毒性源于微粒体P450单加氧酶将APAP激活为与组织大分子结合的活性代谢物，从而引发细胞坏死。饮酒还导致P450IIE1的诱导，这是一种肝微粒体酶，在重组研究中已证明是APAP氧化的有效催化剂。因此，微粒体P450IIE1水平升高不仅可以解释长期摄入乙醇后肝微粒体APAP生物活性增加的已知原因，还可以解释APAP毒性敏感性增加的原因。因此，我们研究了P450IIE1在人类肝微粒体APAP激活中的作用。7名非酒精受试者的肝微粒体被发现以0.25+/-0.1 nmol共轭物形成/min/nmol微粒体P450（平均+/-SD）的速率将1 mM APAP转化为反应性中间体（通过高压液相色谱检测为APAP-半胱氨酸共轭物），而在10 mM时，该速率增加到0.73+/-0.2 nmol产品/min/nmol P450。在重组系统中，纯化的人肝P450IIE1催化APAP活化的速率是微粒体的三倍，而其他两种人P450s，P450IIC8和P450IIC，表现出可忽略的APAP氧化活性。针对人类P450IIE1的单特异性抗体（IgG）抑制了每个人类样本中的APAP激活，抗P450IIEI IgG介导的抑制率平均为对照IgG存在时测定的52%（范围=30-78%）。然而，抗P450IIE1 IgG仅能通过微粒体抑制APAP总激活量的一半，这表明除P450IIE外，其他P450同工酶也有助于该化合物在人类肝脏中的生物活性。在其他检测到的纯化P450同工酶中，β-萘黄酮（BNF）诱导的仓鼠肝脏P450促进APAP激活的速率甚至高于用人类P450IIE1获得的速率。该仓鼠P450具有广泛的APAP氧化能力，根据其在NH2末端氨基酸序列、光谱特征、免疫化学性质和BNF诱导性方面与大鼠P450d和兔形态4的相似性，将其命名为P450IA2，与先前关于大鼠和兔P450IA2蛋白的APAP底物特异性的报道一致。（摘要删减为400字）

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