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.2016年7月12日；7(28):43442-43460.
doi:10.18632/目标9779。

化疗相关恶病质与线粒体耗竭和ERK1/2和p38 MAPK的激活有关

拉斐尔·巴雷托 1, 大卫·L·瓦宁 2 三 4, 红玉高 5, 刘云龙 5, 特蕾莎·齐默斯 1 2 4, 安德烈亚·博内托 1 2 4
附属公司

化疗相关恶病质与线粒体耗竭和ERK1/2和p38 MAPK的激活有关

拉斐尔·巴雷托等。 Oncotarget公司. .

摘要

恶病质影响大多数癌症患者，目前没有有效的治疗方法。恶病质是指肌肉和脂肪消耗导致的疲劳加剧和肌肉功能丧失。以前的研究表明，化疗可能会导致恶病质，尽管导致这种关联的原因尚不清楚。本研究的目的是研究与化疗相关的身体成分和肌肉功能影响相关的机制。正常小鼠接受用于治疗结直肠癌的化疗方案，如Folfox（5-FU，亚叶酸，奥沙利铂）或Folfiri（5-FU，亚叶黄素，伊立替康），为期5周。接受化疗的动物同时出现肌肉质量下降和肌肉无力。与先前的研究结果一致，肌肉萎缩与ERK1/2和p38 MAPKs的上调有关。未检测到泛素依赖性蛋白水解或TGFβ家族成员表达的变化。此外，在接受化疗的小鼠的肌肉中观察到线粒体含量显著下降，与肌聚体水平异常和糖酵解纤维数量增加相关。最后，ACVR2B/Fc或PD98059可防止C2C12培养物中Folfiri相关ERK1/2激活和肌纤维萎缩。我们的研究结果表明，化疗会促进MAPK依赖性肌肉萎缩以及线粒体耗竭和肌群单位的改变。因此，这些发现表明化疗可能在肌肉丧失和虚弱的发生中起到致病作用。此外，目前的观察结果为检测ACVR2B/Fc或MEK1抑制剂与抗癌药物联合作为预防化疗相关肌肉萎缩的新策略提供了有力的依据。

关键词：MAPK；恶病质；化疗；线粒体；肌肉萎缩。

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利益冲突声明

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数字

图1
图1。体内化疗导致脂肪组织和骨骼肌减重
体重(A类)，通过回波MRI进行身体成分评估（脂肪和瘦肉组织）(B–C类)，肌肉(D类)和器官(E类)化疗5周后小鼠的体重(n个= 4–6). 体重标准化为初始体重（IBW），并表示为体重/100mg IBW。五周实验期间的总食物摄入量(F类). 溶媒和化疗治疗动物的典型肠道形态(G公司). FBW：最终体重；GSN：天竺鼠；宝石：吉西他滨。差异的重要性：*第页<0.05**第页< 0.01; ***第页< 0.001与。车辆。
图2
图2。Folfiri衍生的肌肉萎缩与显著的肌肉无力相关
化疗小鼠胫肌肌横截面积（CSA）(A类)和胫骨前部形态（H&E染色）(B类). 全身握力，报告为峰值力(C类)和比（标准化）力(D类)，用握力计测量，表示为每只动物三次上拉的平均值(n个= 4–6). 对从接受化疗的动物身上切除的EDL肌肉进行体外肌肉收缩，持续时间长达5周(E–F). 数据表示为平均值±SEM。差异的显著性：*第页<0.05**第页< 0.01; ***第页< 0.001与。车辆。
图3
图3。化疗小鼠肌肉ERK1/2和p38 MAPK上调，线粒体蛋白下调
代表性Western印迹(A类)和量化(B类)用于化疗小鼠肌肉蛋白提取物中的p-STAT3、STAT3，p-AKT、AKT、pMEK1/2、MEK1/2，p-ERK1/2，ERK1/2、p-p38、p38、PGC-1α、PGC-1-β、细胞色素C（Cyt-C）、LC3B、Beclin-1和p62。磷酸化蛋白水平标准化为各自的总蛋白表达。采用Tubulin作为负荷控制。数据表示为折叠变化与。车辆和报告为平均值±SEM。差异显著性：*第页<0.05**第页< 0.01; ***第页< 0.001与。车辆。
图4
图4。Folfiri介导的肌肉萎缩与泛素依赖性蛋白水解或TGFβ相关配体或肌生成标记物表达增加无关
对暴露于Folfiri或Folfox的小鼠肌肉进行胰凝乳蛋白酶样蛋白酶体活性（U/ml），并以平均值±SEM表示。差异显著性：*第页< 0.05与。车辆(A类). Atrogin-1、MuRF-1、Fbxo21（SMART）、Fbxo30（MUSA1）、Fb xo31的基因表达水平(B类)、转化生长因子-β1、转化生长激素-β2、肌抑制素、激活素A(C类)、MyoD、Myogenin和Pax-7(D类)由qRT-PCR进行（印第安纳波利斯罗氏Light Cycler 96）。基因表达标准化为TBP水平。数据（折叠变化与。车辆）表示为平均值±SEM。
图5
图5。化疗导致线粒体活性显著降低，糖酵解肌纤维数量增加
在冷冻于液氮冷却异戊烷中的胫骨肌的8μm厚切片上进行琥珀酸脱氢酶（SDH）染色(A类). 信号强度量化（以像素表示）(B类)，光纤特定CSA（表示为车辆的%）(C类)以及氧化（深蓝色）和糖酵解（浅蓝色）纤维的数量（表示为载体的%）(D类)被评估。比例尺：100μm。差异的重要性：*第页<0.05时**第页< 0.01, ***第页< 0.001与。车辆。
图6
图6。化疗导致线粒体耗竭和异常的肌肉形态特征
暴露于化学疗法的小鼠EDL肌肉的电子显微镜显微照片（放大倍数：30000x）报告于(A类). 白色箭头表示线粒体。黑色箭头表示Z线。括号表示I带。比例尺：500nm。线粒体数量的量化（每个场的数量）(B类)和尺寸（最小直径，nm）(C类)已执行。差异的重要性：*第页<0.05时**第页< 0.01与。车辆。
图7
图7。RNA-Seq分析显示线粒体代谢下调，急性期反应蛋白、脂质转运和能量代谢上调
对从Vehicle和Folfiri处理的动物骨骼肌中提取的全RNA进行下一代RNA测序(n个= 4). RNA-Seq读数映射到小鼠基因组（mm 9）。图中仅报告了暴露于Vehicle和Folfiri的肌肉之间具有统计意义的差异表达基因（错误发现率<5%）。
图8
图8。ACVR2B/Fc和PD98059 MEK1抑制剂预防Folfiri相关肌肉萎缩
C2C12小鼠肌管暴露于Folfiri与ACVR2B/Fc（10μg/ml）或PD98059（20μM）联合作用48小时，随后对肌球蛋白重链（MHC）进行染色，显示为绿色(A类)或红色(E类)染色。纤维尺寸的量化(n个=500–600）报告(B–F类). 代表性Western印迹(C–G类)和量化(D–H型)用于C2C12培养物总蛋白提取物中的pMEK1/2、MEK1/2，pERK1/2、ERK1/2，以及pAKT和AKT。采用Tubulin作为负荷控制。比例尺：100μm。数据表示为平均值±SEM。差异的显著性：*第页<0.05**第页< 0.01.
图9
图9。化疗依赖性恶病质的典型模型
根据我们的观察，化疗导致线粒体耗竭和（直接或间接）ERK1/2和p38 MAPKs依赖性通路的激活。总之，这些改变可能导致恶病质，其特征是肌肉质量减少和肌肉无力加剧。利用ACVR2B/Fc促进肌肉生长，或通过MEK1药物抑制剂PD98059阻断ERK1/2激活，可以防止肌肉萎缩。
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