CAPE suppresses migration and invasion of prostate cancer cells via activation of non-canonical Wnt signaling

doi:10.18632/oncotarget.9380

.2016年6月21日；7(25):38010-38024.

doi:10.18632/noctarget.9380。

CAPE通过激活非规范Wnt信号抑制前列腺癌细胞的迁移和侵袭

Jen-Chih Tseng先生^1 2, 林景堉², 梁振素², 小慧富¹, 肖德扬¹, 志品绰^2 三

附属公司

¹国立清华大学分子与细胞生物学研究所，台湾新竹。
²台湾苗栗县国立卫生研究院细胞与系统医学研究所。
^三台湾台中市中国医科大学老龄研究生项目。

PMID： 27191743
预防性维修识别码：项目编号5122368
内政部： 10.18632/目标9380

CAPE通过激活非规范Wnt信号抑制前列腺癌细胞的迁移和侵袭

Jen-Chih Tseng先生等。 Oncotarget公司. 2016.

.2016年6月21日；7(25):38010-38024.

doi:10.18632/noctarget.9380。

作者

Jen-Chih Tseng先生^1 2, 林景堉², 梁振素², 小慧富¹, Shiaw-Der Yang先生¹, Chih-Pin丘^2 三

附属公司

¹国立清华大学分子与细胞生物学研究所，台湾新竹。
²台湾苗栗县国立卫生研究院细胞与系统医学研究所。
^三台湾台中市中国医科大学老龄研究生项目。

PMID： 27191743
预防性维修识别码：项目编号5122368
内政部： 10.18632/目标9380

摘要

前列腺癌（PCa）是全球第五大常见癌症。超过80%的患者死于前列腺癌发生骨转移。咖啡酸苯乙酯（CAPE）是蜂胶的主要生物活性成分。Transwell和伤口愈合试验表明，CAPE处理抑制了PC-3和DU-145 PCa细胞的迁移和侵袭。明胶酶谱和Western blotting表明，CAPE处理降低了MMP-9和MMP-2的丰度和活性。使用Micro Western Array（MWA）进行分析表明，CAPE治疗诱导了非经典Wnt信号通路中的受体酪氨酸激酶样孤儿受体2（ROR2），但抑制了β-连环蛋白的丰度，NF-κB活性、PI3K-Akt信号转导和上皮-间充质转化（EMT）。ROR2的过度表达或敲低分别抑制或增强PC-3细胞的迁移。TCF-LEF启动子结合分析显示CAPE处理降低了经典Wnt信号传导。在尾静脉注射裸鼠模型中，腹膜内注射CAPE可减少PC-3异种移植物的转移。免疫组织化学染色显示，CAPE处理增加了ROR2和Wnt5a的丰度，但降低了Ki67、Frizzle 4、NF-κB p65、MMP-9、蜗牛、β-catenin的蛋白表达和IκBα的磷酸化。临床证据表明，受CAPE治疗影响的基因（CTNNB1、RELA、FZD5、DVL3、MAPK9、SNAl1、ROR2、SMAD4、NFKBIA、DUSP6和PLCB3）与PCa的侵袭性相关。我们的研究表明，CAPE可能是晚期PCa患者的潜在治疗药物。

关键词：微西部阵列；Wnt信号；咖啡酸苯乙酯；转移；前列腺癌。

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数字

图1。CAPE治疗抑制PC-3和DU-145细胞的迁移和侵袭*在体外*
PC-3的迁移和入侵能力(A类)和DU-145(B类)用transwell法检测不同浓度CAPE（0、20、40、80μM）预处理24h的细胞。星号**和***代表统计上的显著差异第页<0.01和第页对照组和治疗组之间分别<0.001。PC-3的运动性(C类)和DU-145(天)用伤口愈合试验测定不同浓度CAPE（0、20、40、80μM）预处理24h的细胞。图像通过实时成像显微镜获得（Leica AF 6000 LX，Leica，Wetzlar，德国）。PC-3培养基中分泌型MMP-9和MMP-2的活性和丰度(E类)和DU-145(F类)用明胶酶谱和Western blot分析分别测定不同浓度的CAPE（0、20、40和80μM）预处理24h的细胞。

**图2。CAPE治疗影响调节细胞增殖和肿瘤转移的蛋白质的丰度和磷酸化状态**
用含有264种不同抗体的Micro-Western Array检测了0、20、40、80μM CAPE处理24 h后PC-3和DU-145 PCa细胞中参与细胞周期调控、Wnt信号、PI3K-Akt信号和NF-κB信号蛋白的表达水平和磷酸化状态。分别显示了用Micro-Western Array分析PC-3和DU-145 PCa细胞的代表性图像。PC-3中表达水平在CAPE处理下增加或减少至少1.5倍的蛋白质(C类)和DU-145(天)细胞通过heatmap显示。

**图3。CAPE处理抑制了参与经典Wnt信号传导和EMT的信号蛋白的表达，但诱导了非经典Wnt信号传导中信号蛋白的表达**
PC-3细胞中调节典型Wnt信号、非典型Wnt和EMT的信号蛋白的表达水平和磷酸化状态的热图图解和Western blotting图像(A类–B类)和DU-145(C类–天)用不同浓度的CAPE处理24小时，通过常规的蛋白质印迹测定。β-肌动蛋白的表达作为全细胞裂解液的负荷控制。在核-细胞质分离裂解液中，Lamin A/C和GAPDH的表达分别用作核蛋白和细胞质蛋白提取物的负荷控制。

**图4。CAPE治疗通过诱导ROR2以及抑制EMT和典型Wnt信号抑制PC-3和DU-145 PCa细胞的迁移**
(A类)转染shROR2或对照载体的DU-145和PC-3 PCa细胞经20μM CAPE处理或不处理24 h后迁移。(B类)通过Western blotting分析测定20μM存在或不存在shROR2敲除的DU-145和PC-3 PCa细胞中ROR2、E-cadherin和vimentin的蛋白水平。β-肌动蛋白的表达作为负荷控制。(C类)用含有八份TCF-LEF反应元件的载体共同转染DU-145和PC-3细胞，该反应元件驱动荧光素酶报告基因luc2P和phRL-CMV-Renilla荧光素酶载体的转录。用0、20、40或80μM CAPE处理细胞24小时。用双荧光素酶试剂盒（Promega）和单光光度计测量荧光素素酶的强度，以确定标准Wnt信号。星号*、**和***代表统计上的显著差异第页< 0.05,第页<0.01，以及第页在被比较组之间分别<0.001。

**图5。CAPE治疗抑制PC-3裸鼠移植瘤的转移**
(A类)PC-3实验时间表^卢克用CAPE处理异种移植物尾静脉注射模型。(B类)PC-3型^卢克电池（1×10⁶)6～8周裸鼠尾静脉注射。携带PC-3的小鼠^卢克将肿瘤分为CAPE治疗组（5只小鼠）和载体对照组（5只是小鼠）。用对照药物或CAPE（15 mg/kg）每周两次腹腔注射治疗小鼠，持续一个月。PC-3的分布和迁移^卢克细胞每周监测一次体内生物发光IVIS成像系统。显示了第3周、第4周和第5周的图像。(C类)免疫组化染色检测PC-3肿瘤中Ki67、NF-κB p65、MMP-9、蜗牛、磷酸化IκBαSer32、ROR2、Frizzle 4、β-catenin、Wnt5a和IκBα蛋白的水平。比例尺在400倍放大率下代表100μm。

**图6。GEO Profile GDS1439数据集中CAPE治疗影响基因的临床意义**
mRNA水平(A类)*数字视频3*, (B类)*净资产收益率2*, (C类)*地图9*, (天)从在线基因阵列数据PubMed-GEO Profile GDS1439数据集分析原发性与转移性前列腺肿瘤中的CTNNB1。

**图7。GEO Profile GDS2545数据集中CAPE治疗影响基因的临床意义**
mRNA水平(A类)*FZD5型*, (B类)*净资产收益率2*, (C类)*座椅模块组件4*根据在线基因阵列数据PubMed GEO Profile GDS2545数据集对原发性和转移性前列腺肿瘤进行分析。

**图8。Oncomine数据集中CAPE治疗影响基因的临床意义**
mRNA水平(A类)*NKBIA公司*, (B类)*DUSP6型*, (C类)*可编程逻辑控制器3*, (天)*座椅模块组件4*, (E类)*RELA公司*、和(F类)*SNAI1公司*从Oncomine和PubMed GEO Profile提取的在线基因阵列数据中分析原发性和转移性前列腺肿瘤。

**图9。CAPE处理对PC-3和DU-145细胞信号通路的影响**
红色箭头表示信号蛋白被CAPE治疗升高，而蓝色箭头表示信号被CAPE处理抑制。

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1. Lee GT、Kang DI、Ha YS、Jung YS、Chung J、Min K、Kim TH、Moon KH、Chung-JM、Lee DH、Kim WJ、Kim IY。前列腺癌骨转移通过WNT5A介导的BMP-6诱导获得对雄激素剥夺的抵抗。英国癌症杂志。2014;110:1634–44.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Hall CL，Kang S，MacDougald OA，Keller ET。Wnts在前列腺癌骨转移中的作用。细胞生物化学杂志。2006;97:661–72.-公共医学
1. Hall CL，Keller ET。Wnts在骨转移中的作用。癌症转移评论2006；25:551–8.-公共医学
1. Natarajan K，Singh S，Burke TR，Jr.，Grunberger D，Aggarwal BB。咖啡酸苯乙酯是核转录因子NF-kappa B活化的一种有效且特异的抑制剂。美国国家科学院学报，1996年；93:9090–5.-项目管理咨询公司-公共医学

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