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。2016年8月；173(15):2352-68.
doi:10.1111/bph.13513。 Epub 2016年6月27日。

肝NAD（+）缺乏是老年非酒精性脂肪性肝病的治疗靶点

灿灿周 1, 西阳 1, 夏华 1, 刘健 2, 茅边风机 1, 李国强 1, 宋杰 1, 徐天英 1, 李志勇 1, 云凤关 1, 王培（音译） 1, 赵玉苗 1
附属公司

肝NAD（+）缺乏是老年非酒精性脂肪性肝病的治疗靶点

灿灿周等。 杂志。 2016年8月。

摘要

背景和目的：老龄化是非酒精性脂肪肝（NAFLD）的重要危险因素。在此，我们研究了普遍存在的辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD（+））的缺乏是否与NAFLD有关。

实验方法：对中老年小鼠或患者的肝脏NAD（+）浓度、烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）蛋白水平和其他几种调节NAD（＋）生物合成的关键酶进行了比较。在正常或高脂饮食（HFD）的野生型和H247A显性阴性、酶活性NAMPT转基因小鼠（DN-NAMPT）中评估NAD（+）下降对脂肪变性和脂肪性肝炎的影响。

主要成果：老年小鼠和人类的肝脏NAD（+）水平下降。NAMPT控制的NAD（+）回收，但不是从头合成途径，在老年小鼠和人类的肝脏中受到损害。给予正常饮食，中年DN-NAMPT小鼠表现出全身NAD（+）减少，NAFLD表型适中，包括脂质积聚、氧化应激增强、引发炎症和肝脏胰岛素敏感性受损。所有这些NAFLD表型，尤其是促炎因子释放、Kupffer细胞聚集、单核细胞浸润、NLRP3炎性小体途径和肝纤维化（Masson染色和α-SMA染色），在HFD挑战下进一步恶化。口服烟酰胺核苷（一种天然NAD（+）前体）可以完全纠正NAD（＋）缺乏或HFD诱导的NAFLD表型，而腺病毒介导的SIRT1过度表达只能部分挽救这些表型。

结论和影响：这些结果首次证明了年龄相关性NAD（+）缺乏是NAFLD的一个关键风险因素，并表明补充NAD（＋）底物可能是预防和治疗NAFLD很有前景的治疗策略。

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数字

图1
图1
与年龄相关的肝脏NAD减少+池和受损NAD+小鼠和人类的补救生物合成途径。（A） 北美+成年（4月龄）、中年（12月龄）和老年（20月龄）小鼠肝组织中的含量*P（P） < 0.05.n个=每组8人。（B） 成年、中老年小鼠肝组织中NAMPT、IDO、NADS和NMNAT蛋白水平的免疫印迹分析*P（P） < 0.05.n个=每组6人。（C） 北美+肝切除术后患者肝组织中的水平*P（P） < 0.05.n个=每组6人。（D） 免疫印迹分析患者肝切除术后肝组织中NAMPT、IDO、NADS和NMNAT的蛋白水平*P（P） < 0.05.n个=每组6人。（E） 肝切除患者肝组织中NAMPT、IDO、NADS和NMNAT蛋白水平的免疫组织化学分析*P（P） < 0.05.n个=每组6人。
图2
图2
给予正常食物的DN‐NAMPT小鼠体内脂质稳态受损和中度肝脂肪变性。（A） WT和DN‐NAMPT小鼠肝组织中甘油三酯和总胆固醇的水平*P（P） < 0.05.n个=每组8人。（B） WT和DN‐NAMPT小鼠的血浆NEFA水平。（C和D）GTT和ITT显示DN‐NAMPT小鼠存在胰岛素抵抗*P（P） < 0.05.n个=每组8人。（E和F）WT和DN‐NAMPT小鼠肝组织中调节甘油三酯（E）和胆固醇（F）转运的基因的相对mRNA水平*P（P） < 0.05.n个=每组8人。（G） WT和DN‐NAMPT小鼠肝组织H&E染色的代表性图像。（H） WT和DN‐NAMPT小鼠肝组织油红O染色的代表性图像。
图3
图3
给予正常食物的DN‐NAMPT小鼠的肝脏炎症和损伤。WT和DN‐NAMPT小鼠肝组织中促炎因子TNF‐α和IL‐6的免疫组织化学（A）和实时PCR（B）分析*P（P） < 0.05.n个=每组8人。比例尺，100μM。（C） 通过F4/80（左图）和CD-11b（右图）免疫组织化学染色对WT和DN-NAPT小鼠肝组织中Kupffer细胞数量和浸润单核细胞进行代表性图像和定量分析*P（P） < 0.05.n个=每组8个。比例尺，100μM。（D） 分别用MDA水平和总SOD活性评价脂质过氧化和抗氧化活性*P（P） < 0.05.n个=每组8人。（E） WT和DN‐NAMPT小鼠肝脏中Pro-Col1α1、TGF-β和TIMP‐1的mRNA水平*P（P） < 0.05. NS，无显著性。n个=每组8人。（F） WT和DN‐NAMPT小鼠肝脏中α‐SMA的蛋白质水平。NS，无显著性。n个=每组8人。（G） WT和DN‐NAMPT小鼠肝脏中的Masson染色。NS，无显著性。n个=每组8人。（H） WT和DN‐NAMPT小鼠的血浆ALT和AST水平*P（P） < 0.05.n个=每组8人。
图4
图4
北美+在饮食诱导的NAFLD模型中，游泳池不足会促进脂肪性肝炎。（A） 患有NAFLD的WT和DN‐NAMPT小鼠肝脏的脂质分布*P（P） < 0.05.n个=每组8个。（B） 患有NAFLD的WT和DN‐NAMPT小鼠的肝脏HE染色。（C） 患有NAFLD的WT和DN‐NAMPT小鼠肝脏油红O染色*P（P） < 0.05.n个=每组8人。（D） 采用TUNEL染色法测定患有NAFLD的WT和DN‐NAMPT小鼠的肝细胞凋亡*P（P） < 0.05.n个=每组8人。患有NAFLD的WT和DN‐NAMPT小鼠肝脏中TNF‐α蛋白（E）和mRNA（F）的表达*P（P） < 0.05.n个=每组8人。（G） 患有NAFLD的WT和DN‐NAMPT小鼠肝脏中NLRP‐3炎症小体通路的激活和IL‐1β和IL‐的产生*P（P） < 0.05.n个=每组4人。ASC，凋亡相关斑点样蛋白。
图5
图5
北美+在饮食诱导的NAFLD模型中，池缺乏增加了纤维化和胰岛素抵抗。（A） 患有NAFLD的WT和DN‐NAMPT小鼠肝脏中促纤维化基因的mRNA水平*P（P） < 0.05.n个=每组8人。通过免疫印迹（B）和免疫组织化学（C）检测患有NAFLD的WT和DN‐NAMPT小鼠肝脏中α-SMA的蛋白水平*P（P） < 0.05.n个=每组8个。（D） 患有NAFLD的WT和DN‐NAMPT小鼠肝脏中的Masson染色*P（P） < 0.05.n个=每组8人。（E） 注射胰岛素前后，患有NAFLD的WT和DN‐NAMPT小鼠肝组织中Akt的磷酸化*P（P） < 0.05.n个=每组8人。（F） WT和DN‐NAMPT小鼠肝组织中的DAG水平*P（P） < 0.05.n个=每组8人。（G） WT和DN‐NAMPT小鼠肝组织中PKCε的蛋白水平*P（P） < 0.05.n个=每组8人。
图6
图6
饮食中补充NR（而非SIRT1过度表达）可完全纠正正常饮食下DN‐NAMPT小鼠的肝脏脂肪变性和脂肪性肝炎。（A） SIRT1过表达或NR对WT和DN‐NAMPT小鼠肝脏脂质调节基因表达的影响*P（P）<0.05与WT，# P（P）<0.05 DN‐NAMPT+Ad‐SIRT1与DN‐NOMPT+Add‐lacZ，& P（P）通过ANOVA分析，DN‐NAMPT+NR与DN‐NAMPT之间的差异<0.05。n个=每组8人。（B） WT和DN‐NAMPT小鼠肝脏油红O染色的代表性图像。（C） SIRT1过度表达或NR对WT和DN‐NAMPT小鼠肝脏中脂质甘油三酯和胆固醇的影响。T‐Cho，总胆固醇*P（P）<0.05与WT，# P（P）<0.05 DN‐NAMPT+Ad‐SIRT1与DN‐NAMPT+Ad‐lacZ相比，& P（P）通过ANOVA分析，DN‐NAMPT+NR与DN‐NAMPT之间的差异<0.05。n个=每组8人。（D–E）免疫组织化学染色显示NR和SIRT1过度表达对Kupffer细胞积累（D）和TNF‐α蛋白（D）及mRNA（E）表达的影响*P（P）<0.05与WT，# P（P）<0.05 DN‐NAMPT+Ad‐SIRT1与DN‐NOMPT+Add‐lacZ，& P（P）通过ANOVA分析，DN‐NAMPT+NR与DN‐NAMPT之间的差异<0.05。每组n=8。NR和SIRT1过度表达对肝脏MDA水平（F）和血液ALT和AST水平（G）的影响*P（P）<0.05与WT，# P（P）<0.05 DN‐NAMPT+Ad‐SIRT1与DN‐NOMPT+Add‐lacZ，& P（P）通过ANOVA分析，DN‐NAMPT+NR与DN‐NAMPT之间的差异<0.05。n个=每组8人。
图7
图7
饮食中补充NR可纠正HFD诱导的WT小鼠肝脂肪变性。（A） 喂食食物、HFD和HFD+NR的WT小鼠的体重变化*P（P） < 0.05.n个=每组8个。喂食HFD 16周，服用NR 4周*P（P）<0.05 vs chow，# P（P）ANOVA分析表明，与HFD相比，<0.05。n个=每组8人。（B） 喂食食物、HFD和HFD+NR的小鼠肝脏中的脂质甘油三酯和胆固醇水平。T‐Cho，总胆固醇*P（P）<0.05 vs chow，# P（P）ANOVA分析表明，与HFD相比，<0.05。n个=每组8人。（C） 喂食HFD或HFD加NR的小鼠的肝脏、肝脏重量和肝脏重量/体重比的代表性图像*P（P）<0.05 vs chow，# P（P）ANOVA分析表明，与HFD相比，<0.05。n个=每组8人。喂食食物、HFD和HFD+NR的小鼠肝脏中α‐SMA（E）的油红O染色（D）和免疫组织化学染色*P（P）<0.05 vs chow，# P（P）ANOVA分析表明，与HFD相比，<0.05。n个=每组8人。（F） 喂食食物、HFD和HFD+NR的小鼠肝脏中产生的促炎因子*P（P）<0.05 vs chow，# P（P）通过方差分析，与HFD相比，<0.05。n个=每组8人。
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