Interleukin-15 receptor α on hepatic stellate cells regulates hepatic fibrogenesis in mice

doi:10.1016/j.jhep.2016.04.020

.2016年8月；65(2):344-353.

doi:10.1016/j.jhep.2016.04.020。 Epub 2016年5月3日。

肝星状细胞白细胞介素-15受体α调节小鼠肝纤维化

附属公司

¹德克萨斯大学分子和细胞肿瘤学系MD安德森癌症中心，德克萨斯州休斯顿，美国。
²耶鲁大学医学院内科，美国康涅狄格州纽黑文。
^三美国伊利诺伊州芝加哥伊利诺伊大学胃肠病学和肝病学系。
⁴美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院病理学系。
⁵美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院医学部肝病科。
⁶美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院肿瘤科学系。
⁷美国伊利诺伊州芝加哥拉什大学消化疾病科。

^#贡献均等。

PMID： 27154062
PMCID公司：项目编号：5048472
内政部： 2016年10月10日/j.jhep.2016.04.020

肝星状细胞白细胞介素-15受体α调节小鼠肝纤维化

晶晶娇等。肝脏病学杂志. 2016年8月.

.2016年8月；65(2):344-353.

doi:10.1016/j.jep.2016.04.020。 Epub 2016年5月3日。

附属公司

¹德克萨斯大学分子和细胞肿瘤学系MD安德森癌症中心，德克萨斯州休斯顿，美国。
²耶鲁大学医学院内科，美国康涅狄格州纽黑文。
^三美国伊利诺伊州芝加哥市伊利诺伊大学胃肠病学和肝病学系。
⁴美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院病理学系。
⁵美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院医学部肝病科。
⁶美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院肿瘤科学系。
⁷美国伊利诺伊州芝加哥拉什大学消化疾病科。

^#贡献均等。

PMID： 27154062
PMCID公司：项目编号：5048472
内政部： 2016年10月10日/j.jhep.2016.04.020

摘要

背景和目标：白介素-15（IL-15）及其高亲和力受体白介素15受体α（IL-15Rα）在免疫细胞和肝常驻细胞中广泛表达。IL-15信号在自然杀伤细胞（NK）、自然杀伤细胞T（NKT）和细胞毒性T（CD8（+）T）细胞的稳态以及肝脏再生中具有重要作用。我们假设IL-15通过维持NK细胞稳态在肝纤维化进展中发挥保护作用。

方法：使用两种不同的机械模型诱导纤维化。采用同源骨髓移植评估不同亚群IL-15信号对NK、CD8（+）T和NKT细胞稳态和纤维化的作用。利用微阵列分析获取IL-15Rα敲除小鼠和野生型小鼠肝星状细胞（HSC）的基因表达谱，并在分离的HSC中进行验证。定量实时PCR用于评估胶原蛋白转录抑制因子。

结果：IL-15RαKO小鼠在两种模型中都表现出更多的纤维化。来自特定类型肝细胞的IL-15信号在维持肝脏NK、CD8（+）T和NKT细胞方面具有不同的作用，对NK稳态控制之外的抗辐射非实质细胞具有直接和保护作用。从IL-15RαKO小鼠分离的HSC显示胶原生成上调。最后，无论有无转化生长因子β（TGF-β）刺激，IL-15RαKO HSC均显示纤维化标记物表达增加，胶原转录阻遏物表达降低。

结论：IL-15Rα信号具有直接的抗纤维化作用，且不依赖于保持NK稳态。这些发现为进一步探讨增强HSC中IL-15信号传导的抗纤维化潜力奠定了基础。

铺设总结：我们研究了细胞蛋白白细胞介素-15（IL-15）如何减少肝损伤后形成的瘢痕组织数量。我们发现，IL-15及其受体减少了由特殊肝细胞（称为星状细胞）产生的瘢痕组织数量，并增加了消除星状细胞的特定免疫细胞亚群（自然杀伤细胞）的数量。

成绩单分析登录号：GSE45612、GSE 68001和GSE 25097。

关键词：胶原蛋白；纤维化；肝星状细胞；白细胞介素15；老鼠；NK细胞；NKT细胞。

PubMed免责声明

数字

**图1。在慢性CCl中，IL-15RαKO小鼠与WT小鼠相比显示纤维化增加₄模型**
用CCl治疗小鼠₄如材料和方法中所述。结果为平均值±SE（n=5，重复两次）**（A-C）**天狼星红染色观察I型胶原沉积**（A）**，并通过形态计量学进行量化**（B）。（中-英）**通过免疫染色测定，IL-15RαKO小鼠具有更多活化的星状细胞**（C）**和蛋白质印迹**（D）**对于α-SMA。**（E）**肝脏mRNA水平*第1a2列*,*Tgfb1型*和*Pdgfrb公司*通过qPCR测量并归一化为GAPDH.

**图2。CCl公司₄给药不会增加IL-15RαKO小鼠的肝损伤，但可以部分恢复肝NKT细胞群**
**（A-B）**HE染色**（A）**和组织学分级**（B）**表明慢性CCl后IL-15RαKO肝脏坏死较少₄膨胀和小叶炎症时的暴露与WT对照组无差异。（原始放大倍数×100[A]）**（C）**IL-15RαKO小鼠的血清ALT和AST峰值显著低于WT小鼠**.（D-E）**慢性CCl后IL-15RαKO小鼠肝脏NK细胞和CD8+T细胞持续缺乏₄通过流式细胞仪测定并通过CD45+细胞百分比量化给药(D类)和绝对数**（E） ●●●●。**按照材料和方法中的描述分离肝白细胞，并使用SSC/FSC特性、4'，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）-（排除死细胞）、单细胞群（排除双细胞）和CD45+（排除非造血细胞）进行门控。NK细胞被鉴定为NK1.1+CD3e-。CD8+T细胞被鉴定为NK1.1-CD3e+CD8+，而NKT细胞被标记为NK1.1+CD3e+*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

**图3。NK和CD8+T细胞稳态需要来自骨髓源性和肝常驻细胞的L-15信号**
按照中所述分离肝白细胞**材料和方法**流式细胞术检测NK、CD8+T和NKT细胞**（A）**并通过CD45+细胞百分比和绝对数进行量化**（B）。**NKT细胞定量如所示**补充图4B、C**.

**图4。骨髓源性和肝常驻细胞上的IL-15Rα均能降低纤维化进展**
四组嵌合体小鼠通过BMT与不同的供体和受体组合产生。天狼星红染色法测定纤维胶原沉积**（A）**并通过形态计量学进行量化**（B）**结果以平均值±SE表示。（n=5，重复两次）（原始放大倍数×100[A]）*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001）

**图5。IL-15信号通路控制HSC的成纤维潜能**
**（A-B）**纤维生成标记物α的表达增加*-Sma公司*,*第1a1列*和*第1a2列*通过qPCR检测，在IL-15RαKO培养激活的HSC中观察到比在WT中观察到**（A）**和Western Blot（B）。（C）IL-15RαKO HSC表达增加*第1a1列*和*Pgdfrb公司*在基线检查和TGF-β刺激后。**（D）**传递IL-15/IL-15Rα复合物可降低IL-15RαKO HSC中I型胶原和α-SMA的生成*p<0.05，***p<0.001

**图6。IL-15Rα通过下调胶原转录阻遏物控制HSC的成纤维潜能**
**（A-C）**胸腺嘧啶掺入试验显示，IL-15Rα缺乏导致HSC增殖增加**（A）**和BrdU流式细胞术分析**（B）**不影响细胞生长曲线**（C）。（D）**胶原转录抑制因子的减少*Trp53基因*和皮带在基线和TGF-β刺激后IL-15Rα缺失的情况下*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001

**图7。人HSC中IL-15R亚基的表达**
**（A-B）**从公开数据集GSE 68001中获得的活化人类HSC中IL-15Rα的表达减少**（A）**以及通过从正常和肝硬化肝脏中分离的HSC的实时PCR（B）。（C）流式细胞术检测人HSCs细胞株LX-1中IL-15Rα、IL-2/15Rγ而非IL-2/15Aβ的表达*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001

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[7] Correia MP、Cardoso EM、Pereira CF、Neves R、Uhrberg M、Arosa FA。肝细胞和IL-15：有利于T细胞存活和CD8+T细胞分化的微环境。免疫学杂志。2009;182:6149–59. doi:10.4049/jimmunol.0802470。-公共医学

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