Plasma DNA methylation: a potential biomarker for stratification of liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease

doi:10.1136/gutjnl-2016-311526

.2017年7月；66(7):1321-1328.

doi:10.1136/gutjnl-2016-311526。 Epub 2016年3月21日。

血浆DNA甲基化：非酒精性脂肪性肝病肝纤维化分层的潜在生物标志物

附属公司

¹英国泰恩河畔纽卡斯尔大学细胞医学研究所纤维化实验室。
²英国泰恩河畔纽卡斯尔NHS基金会信托纽卡斯尔泰恩医院胃肠病和肝病科。
^三土耳其伊斯坦布尔科奇大学医学院。
⁴英国泰恩河畔纽卡斯尔纽卡斯尔NHS基金会信托纽卡斯尔泰恩医院细胞病理科。
⁵英国泰恩河畔纽卡斯尔NHS基金会信托纽卡斯尔泰恩医院肝胆外科。

PMID： 27002005
预防性维修识别码：项目编号：5031527
内政部： 10.1136/gutjnl-2016-311526

血浆DNA甲基化：非酒精性脂肪性肝病肝纤维化分层的潜在生物标志物

蒂莫西·哈代等。肠道. 2017年7月.

.2017年7月；66(7):1321-1328.

doi:10.1136/gutjnl-2016-311526。 Epub 2016年3月21日。

附属公司

¹英国泰恩河畔纽卡斯尔大学细胞医学研究所纤维化实验室。
²英国泰恩河畔纽卡斯尔NHS基金会信托纽卡斯尔泰恩医院胃肠病和肝病科。
^三土耳其伊斯坦布尔科奇大学医学院。
⁴英国泰恩河畔纽卡斯尔纽卡斯尔NHS基金会信托纽卡斯尔泰恩医院细胞病理科。
⁵英国泰恩河畔纽卡斯尔NHS基金会信托纽卡斯尔泰恩医院肝胆外科。

PMID： 27002005
预防性维修识别码：项目编号：5031527
内政部： 10.1136/gutjnl-2016-311526

摘要

目标：肝活检是目前评估非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者肝纤维化最可靠的方法。其固有的风险限制了其广泛应用。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）基因启动子的差异性肝DNA甲基化最近被证明可以根据纤维化严重程度对患者进行分层，但需要进入肝组织。本研究的目的是评估是否可以在人类血浆中检测到循环DNA的DNA甲基化，并有可能用于对NAFLD患者的肝纤维化严重程度进行分层。

设计：从纽卡斯尔泰恩医院NHS基金会信托基金会的肝脏和肠胃科诊所招募生物病理证实的NAFLD患者和年龄匹配的对照组患者。通过焦磷酸测序定量评估PPARγ的血浆无细胞循环DNA甲基化。通过激光捕获显微切割（LCM）对NAFLD外植体组织进行焦磷酸测序，定量评估肝脏DNA甲基化。酒精性肝病（ALD）患者还接受了血浆DNA和LCM焦磷酸测序。

结果：26例NAFLD患者被纳入研究。PPARγ分层患者定量血浆DNA甲基化分为轻度（克莱纳1-2）和重度（克莱纳3-4）纤维化（CpG1:63%vs 86%，p<0.05；CpG2:51%vs 65%p>0.05）。血浆DNA PPARγ启动子的高甲基化与肝细胞而非肌成纤维细胞DNA甲基化的变化相关。ALD肝硬化患者也有类似结果。

结论：在人血浆的无细胞DNA池中可以检测到PPARγ启动子的差异DNA甲基化。经进一步验证，PPARγ的血浆DNA甲基化可能用于NAFLD患者肝纤维化严重程度的非血管分层。血浆DNA甲基化特征反映了与纤维化肝病相关的分子病理学。

关键词：肝纤维化；分子遗传学；分子病理学；非酒精性脂肪性肝炎；PPARγ。

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数字

图1
（A）过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）基因启动子的示意图，显示差异甲基化CpG1和2的位置。通过焦磷酸测序测定轻度或重度非酒精性脂肪肝患者和对照组的人PPARγ基因启动子内（B）CpG1和（C）CpG2二核苷酸的（B和C）血浆DNA甲基化。（D和E）肝硬化酒精性肝病（ALD）患者和对照组的人PPARγ基因启动子内（D）CpG1和（E）CpG2二核苷酸的血浆DNA甲基化，通过焦磷酸测序测定。DNA甲基化的定量测量以百分比表示。误差线代表平均值±SEM*p<0.05，**p<0.01，**p<0.001和***p<0.0001。

图2
（A）使用过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）CpG1的定量DNA甲基化数据与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）纤维化评分进行晚期纤维化（克莱纳纤维化3～4期）无创诊断的受体操作特征（ROC）曲线。（B） 26例非酒精性脂肪性肝病（非酒精性肝炎）患者轻度与晚期纤维化分层的各项检测结果的比较。AUROC，ROC管辖区域。

图3
（A）用天狼星红和α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）染色的移植非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）肝组织的代表性图像。天狼星红色图片中的蓝色箭头指向肝细胞，而α-SMA染色切片中的棕色箭头显示瘢痕区域的肌成纤维细胞。以10倍放大率拍摄显微照片。（B）移植的NAFLD肝组织进行激光捕获显微切割（LCM）；肝细胞区域与肌成纤维细胞富集区域分离。LCM前后H&E染色组织。人过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）基因启动子内（C）CpG1和（D）CpG2二核苷酸的（C和D）DNA甲基化密度由NAFLD LCM材料中的焦测序确定。DNA甲基化被定量测量并表示为百分比。误差线代表平均值±SEM*p<0.05和**p<0.01。。

图4
（A）用马森三色、天狼星红和α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）染色的移植性酒精性肝病（ALD）组织的代表性图像。蓝色箭头指向肝细胞，而棕色箭头指向α-SMA染色瘢痕区的肌成纤维细胞。以10倍放大率拍摄显微照片。（B） H&E染色移植的ALD肝组织进行激光捕获显微切割（LCM）；从肌纤维母细胞富集区分离出肝细胞区。图像显示LCM前后的组织。（C和D）人过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）基因启动子内（C）CpG1和（D）CpG2二核苷酸的DNA甲基化密度，通过ALD LCM材料中的焦磷酸测序测定。差异甲基化CpG的位置如上图所示。差异以DNA甲基化的百分比表示。误差线代表平均值±SEM****p<0.0001。

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中的注释

无细胞DNA甲基化作为液体活检评估非酒精性脂肪性肝炎患者的纤维化：创新与实施之间的差距。
Sookoian S，Pirola CJ。 Sookoian S等人。肝胆外科营养。2017年4月；6(2):117-121. doi:10.21037/hbsn.2017.01.07。肝胆外科营养。2017 PMID：28503559 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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