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.2016年3月；22(3):298-305.
doi:10.1038/nm.4045。 Epub 2016年2月8日。

去势耐受性神经内分泌前列腺癌的发散性克隆进化

Himisha Beltran公司 1 2 三, 大卫·普兰迪 4, 胡安·米盖尔·莫斯克拉 1 5, 马泰奥·贝内利 4, 洛雷达纳·普卡 1, 乔安娜·塞尔塔 1, 克拉丽斯·马洛茨 1, 尤金妮娅·贾诺普洛 6, Balabhadrapatruni V S K查克拉瓦尔蒂 7, 苏里亚纳拉亚纳·瓦兰巴利 7, 斯科特·汤姆林斯 8, 大卫·M·纳纳斯 2 三, 斯科特·塔加瓦 2 三, 埃利泽·范·艾伦 9 10, Olivier Elemento公司 1 6, 安德里亚·斯博纳 1 5 11, 列维·A·加拉韦 9 10 12, 马克·鲁宾 1 三 5, 弗朗西丝卡·德米切利斯 1 4 11
附属公司

去势耐受性神经内分泌前列腺癌的发散性克隆进化

Himisha Beltran公司等。 自然·医学. 2016年3月.

摘要

前列腺癌对雄激素受体（AR）导向治疗的耐药机制越来越被人们所认识，涉及上皮可塑性，其中肿瘤细胞表现出AR低表达或缺失，并且通常具有神经内分泌特征。这种“另类”抗药性细胞状态的病因和分子基础尚不完全清楚。在这里，通过分析患者转移活检的全基因组测序数据，我们观察到组织学特征为前列腺腺癌（CRPC-Adeno）和神经内分泌前列腺癌（CRPC-NE）的去势耐药肿瘤之间存在大量基因组重叠；对同一个体随时间变化的活检样本的分析表明，这是一个最符合不同克隆进化的模型。全基因组DNA甲基化分析显示CRPC-NE肿瘤和CRPC-Adeno之间存在显著的表观遗传差异，并将具有AR独立性临床特征的CRPC-Aendo样本指定为CRPC-NE，表明表观遗传修饰物可能在诱导和/或维持这种抗药性状态中发挥作用。这项研究支持通过不同克隆进化形成一种替代的“AR诱导分化”细胞状态，作为晚期前列腺癌治疗耐药的机制。

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数字

图1
图1。队列的临床和突变概况
(一)CRPC-NE（深粉红色）和CRPC-Adeno（浅粉红色）亚组活检部位示意图。圆圈中的数字表示每个站点的样本数量。(b条)AR信号（右）基于参考文献19中描述的AR信号特征中包含的mRNA转录物丰度。小提琴图显示AR信号的密度。每个点代表一个样本；菱形和实线分别表示平均置信区间和95%置信区间。代表性免疫组织化学（左）显示AR蛋白表达。比例尺，50μm。(c（c）)显著突变的基因。每行代表一个基因，每列代表一个个体。顶部浅绿色条对应于个体中非沉默SNV的总数。左侧浅绿色条表示右侧所示基因中存在非沉默对应突变的受试者数量。底部面板报告所选基因的拷贝数状态。(d日)SU2C-2015和本研究样本中AR突变的基因组定位。(e（电子）)AR位点的拷贝号状态。颜色强度和位置指示放大的水平和焦点。(（f）)拷贝数畸变频率；一致组分（灰色）、CRPC-NE特异性组分（深粉红色）和CRPC-Adeno特异性组份（浅粉红色）。根据肿瘤倍性和纯度调整数据。突出显示的基因在一类中有显著的优先变异性，并显示出一致的差异mRNA水平（对于DNA和mRNA：缺失的FDR<=10%，扩增的p值<=1%）。
图2
图2。通过等位基因特异性分析追踪CRPC-NE的出现
(一)前列腺癌向神经内分泌表型发展过程中发生的潜在进化模型:从原发性未治疗腺癌到CRPC-Adeno到CRPC-NE的线性进展；原发性或转移性CRPC-Adeno中两个不同克隆群体向CRPC-Aendo或CRPC-NE的独立进展；CRPC-NE与原发性腺癌或CRPC-Adeno的不同克隆进化*表示首选型号。(b条)对受试者WCMC7520在根治性前列腺切除术（RP）和两个转移性CRPC-NE（治疗）肿瘤（RP后3年）时切除的原发性前列腺癌和局部淋巴结转移进行等位基因特异性分析。H&E病理图像和干预治疗如时间轴所示。比例尺，100μm。(c（c）)去势抵抗期间受试者WCMC161三个时间点肿瘤的等位基因特异性分析：淋巴结（CRPC-Adeno）、骨活检（CRPC-Adeno）和肝活检（小细胞CRPC-NE）。H&E病理图像和干预治疗如时间轴所示。ADT=雄激素剥夺疗法；EP=依托泊苷和顺铂化疗；Abi=醋酸阿比特龙与泼尼松。Circos图总结了肿瘤细胞中全基因组等位基因特定的DNA数量。个体的肿瘤系统发育基于等位基因特异性分析，包括全基因组扩增和倍性评估。比例尺，100μm。
图3
图3。CRPC-NE和CRPC-Adeno的甲基化分析
(一)对28个eRRBS样本数据进行分层聚类，使用（1-皮尔逊相关性）作为未选择站点上的距离度量。描述了异常病例的临床特征。(b条)左边的饼图显示了差异甲基化基因的数量，通过在GENCODE版本19上注释高甲基化和低甲基化位点（数字在括号中报告）来识别。右图，表中显示了由差异甲基化基因丰富的术语选择。(c（c）)顶部，基因组轨迹SPDEF公司注释轨迹中报告了高甲基化位点。表达式级别的底部方框图SPDEF公司本研究（左）和SU2C/PCF 2015（右）队列的样本。(d日)条形图突出了EZH2型487个不同病理分类样本的转录活性。条形与同源异型盒基因在CRPC-NE和CRPC-Adeno中表达不足的mRNA水平折叠（相对于良性前列腺组织样本）有关（FDR<0.1）；精选的EZH2型靶基因(DKK1（丹麦克朗）,NKD1号机组,AMD1公司,HOXA13型,HOXA11型,NKX3-1型); DNA甲基转移酶基因-表示为DNMT(DNMT1（DNMT1）,DNMT3B公司,DNMT3A型,DNMT3L公司);EZH2型CRPC-NE和CRPC-Adeno亚组之间的差异显著（最大值P（P）= 3*10−5DNMT）。当显著时，显示SU2C/PCF队列中的p值。每个病理分类的样本数量在图例的方形符号内报告。(e（电子）)前列腺癌细胞系（DU145，LNCaP）中的细胞存活率-神经内分泌前列腺细胞系NCI-H660在使用EZH2抑制剂GSK343（5，7.5，10uM）剂量递增治疗48小时后进行评估。
图4
图4。整合DNA、RNA和甲基化分析
(a）在三个数据层中观察到带有蛋白质编码基因数量的加权维恩图存在显著差异。叠加的饼图报告了每一层对以下优先规则的影响的估计：总体甲基化和DNA超过RNA(b条)对来自四个不同RNA-Seq前列腺癌数据集的604个样本进行综合NEPC评分分析（本研究，SU2C/PCF 2015，WCMC 2011/2014和TCGA）。样本按综合NEPC得分的递减值排序（仅显示部分数据，报告整个数据补充图10). 顶部，注释轨迹报告原始数据集和病理分类。中间，图中报告了样本的综合NEPC得分（黑线）和AR信号（灰线）。底部，样本中70个基因（行）的归一化FPKM热图（列）。(c（c）)通过NEPC积分（圆圈）、AR信号（平方）、mRNA水平的精确度和召回统计数据预测CRPC-NE样本的准确性SPDEF公司（钻石），应收账RNA-seq数据集中的（三角形）：本研究（绿色）、SU2C/PCF 2015（橙色）、WCMC 2011/14（紫色）和所有数据集（黑色）。灰色曲线表示F测量水平，定义为精度和召回的调和平均值。由于缺乏CRPC-NE样本（阳性事件），此处未报告TCGA数据。(d日)使用转录组数据作为代理，对来自五个独立前列腺数据集的730个样本的AR信号与综合NEPC评分进行比较。旧阴影区域是指综合NEPC得分的显著值。通过排除良性样本计算的预测CRPC-NE百分比。
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