Metabolic Heterogeneity in Human Lung Tumors

doi:10.1016/j.cell.2015.12.034

.2016年2月11日；164(4):681-94.

doi:10.1016/j.cell.2015.12.034。 Epub 2016年2月4日。

人体肺部肿瘤的代谢异质性

附属公司

¹德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所，美国德克萨斯州达拉斯75390。
²美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心放射科，邮编75390。
^三以色列耶路撒冷哈达萨医疗中心，邮编：91120。
⁴德克萨斯大学西南医学中心高级成像研究中心，美国德克萨斯州达拉斯75390；德克萨斯大学西南医学中心内科，美国德克萨斯州达拉斯75390。
⁵美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心临床研究室，邮编75390。
⁶美国俄克拉荷马州73104俄克拉何马市俄克拉荷玛大学健康科学中心动物福利保障办公室。
⁷美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心细胞生物学系，邮编75390。
⁸德克萨斯大学西南医学中心病理学系，美国德克萨斯州达拉斯75390。
⁹德克萨斯大学西南医学中心放射科，达拉斯，德克萨斯州75390，美国；德克萨斯大学西南医学中心高级成像研究中心，美国德克萨斯州达拉斯75390；德克萨斯大学西南医学中心内科，美国德克萨斯州达拉斯75390。
¹⁰德克萨斯大学西南医学中心心血管和胸外科，达拉斯，德克萨斯州75390，美国。
¹¹德克萨斯大学西南医学中心放射科，达拉斯，德克萨斯州75390，美国；美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心高级成像研究中心，邮编75390。
¹²德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所，美国德克萨斯州达拉斯75390；美国得克萨斯州达拉斯得克萨斯大学西南医学中心儿科75390；美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心尤金·麦克德莫特人类生长与发展中心，邮编75390。电子地址：ralph.deberardinis@utsouthwestern.edu。

PMID： 26853473
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内政部： 2016年10月10日/j.cell.2015.12.034

人体肺部肿瘤的代谢异质性

克里斯托弗·T·汉斯莱等。单元格. 2016.

.2016年2月11日；164(4):681-94.

doi:10.1016/j.cell.2015.12.034。 Epub 2016年2月4日。

附属公司

¹德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所，美国德克萨斯州达拉斯75390。
²美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心放射科，邮编75390。
^三以色列耶路撒冷哈达萨医疗中心，邮编：91120。
⁴德克萨斯大学西南医学中心高级成像研究中心，美国德克萨斯州达拉斯75390；德克萨斯大学西南医学中心内科，美国德克萨斯州达拉斯75390。
⁵美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心临床研究室，邮编75390。
⁶美国俄克拉荷马州73104俄克拉何马市俄克拉荷玛大学健康科学中心动物福利保障办公室。
⁷美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心细胞生物学系，邮编75390。
⁸德克萨斯大学西南医学中心病理学系，美国德克萨斯州达拉斯75390。
⁹德克萨斯大学西南医学中心放射科，达拉斯，德克萨斯州75390，美国；德克萨斯大学西南医学中心高级成像研究中心，美国德克萨斯州达拉斯75390；德克萨斯大学西南医学中心内科，美国德克萨斯州达拉斯75390。
¹⁰德克萨斯大学西南医学中心心血管和胸外科，达拉斯，德克萨斯州75390，美国。
¹¹德克萨斯大学西南医学中心放射科，达拉斯，德克萨斯州75390，美国；美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心高级成像研究中心，邮编75390。
¹²德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所，美国德克萨斯州达拉斯75390；德克萨斯大学西南医学中心儿科，达拉斯，德克萨斯州75390，美国；美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心尤金·麦克德莫特人类生长与发展中心，邮编75390。电子地址：ralph.deberardinis@utsouthwestern.edu。

PMID： 26853473
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内政部： 2016年10月10日/j.cell.2015.12.034

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）在影响细胞代谢的遗传和环境参数方面存在异质性。在这里，我们使用9名非小细胞肺癌患者术中输注（13）C-葡萄糖来评估这些因素对人体非小细胞肝癌体内代谢的影响，以比较肿瘤和良性肺之间的代谢。虽然糖酵解和葡萄糖氧化增强在这些肿瘤中很常见，但我们观察到有证据表明，每种肿瘤中都有多种营养物质被氧化，包括乳酸作为潜在碳源。此外，在肿瘤内部和肿瘤之间发现了代谢异质性区域，令人惊讶的是，我们的数据表明非葡萄糖营养素对灌注良好的肿瘤区域有潜在贡献。我们的发现不仅证明了体内肿瘤代谢的异质性，而且还强调了微环境对这一特征的强烈影响。

PubMed免责声明

数字

**图1。图像引导评估人类非小细胞肺癌的糖代谢**
（A）临床研究工作流程。（B）患者1的术前成像。注册前获得FDG-PET/CT，所有MRI均在一次疗程内完成。箭头表示3级腺癌。（C） [U期间的血糖升高-¹³C] 葡萄糖输注。箭头指示切除的时间。（D）组织学特征。比例尺，200μm。（E）糖酵解和TCA循环代谢物的相对分数富集。肿瘤值被归一化为相邻肺的值，其赋值为1.0。缩写：FDG-PET/CT、氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描术/计算机断层扫描术；弥散加权成像；DCE，动态对比增强；ADC，表观扩散系数；H/E、苏木精/曙红；Ac-CoA，乙酰-CoA；乳酸脱氢酶；PDH，丙酮酸脱氢酶。

**图2。与邻近肺相比，人类非小细胞肺癌肿瘤增强了厌氧和需氧代谢**
（A） 9名患者的平均相对富集度（肿瘤/肺）。使用每个肿瘤的一个片段确定平均值。乙酰辅酶A没有直接测量，而是从其他¹³使用tcaSIM.*的C浓缩数据，经Student配对t检验（B），所有9名患者个体片段的相对富集度（肿瘤/肺）p<0.05。注意，对于大多数肿瘤，分析了几个片段。患者2中未检测到谷氨酸。（C）所有来源的标准偏差（SD）的密度图¹³来源于肿瘤同一局部区域的C富集（重复之间的SD）或所有¹³来自不同肿瘤的C富集（肿瘤之间的SD）。所有部分富集首先根据组织葡萄糖富集进行标准化。

**图3。人类非小细胞肺癌相对于邻近肺组织PDH依赖性TCA循环流量增加**
（A）患者4的肺部和肿瘤核磁共振波谱。插图显示了乳酸C2（LAC2）和谷氨酸C4（GLU4）的多重波的扩张。GLN，谷氨酰胺；ALA，丙氨酸；TAU、牛磺酸；GLY，甘氨酸；天冬氨酸；SUC，琥珀酸；S、单线；D、双股；Q、四重奏（双人对唱）。（B）所有片段中NMR衍生标记特征和GC/MS衍生标记特征之间的相关性，使用这两种技术都可以获得这些片段的数据。数据来自5名患者的10个肿瘤片段和7个肺片段。Cit，柠檬酸盐；谷氨酸、谷氨酸。（C） 34个肿瘤和9个肺碎片的选定质量同位素之间的相关图。（D）说明M+3物种在[U期间起源的示踪方案-¹³C] 葡萄糖输注，与邻近肺部的所有肿瘤碎片测量值的平均值和标准差。（E）图S2F中与TCA循环转换标记方案相关的同位素平均相对富集分数（肿瘤/肺）。（F）使用tcaSIM估算PDH和PC的通量。CS，柠檬酸合成酶。*，经Student配对t检验（D、E、F），p<0.05。

**图4。人和小鼠非小细胞肺癌的乳酸代谢**
（A）肿瘤和肺中葡萄糖（M+6）和乙酰辅酶A（M+2）主要标记形式的比较。数据是所有碎片的平均值和S.D.，不包括坏死肿瘤碎片。*=肿瘤和肺乙酰辅酶A富集（配对Student t检验）之间p<0.05。（B）乳酸和柠檬酸盐中的标记物与肺和肿瘤中糖酵解中间体3-PG和PEP的比率。数据是所有碎片的平均值和S.D.，不包括坏死肿瘤碎片。*，p<0.05；***，p<0.005（配对学生t检验）。（C）说明糖酵解和乳酸盐输入引起的肿瘤乳酸盐池的示踪剂方案。（D）患者1和5的血浆葡萄糖M+6和乳酸盐M+3的富集。（E）患者1和患者5的肿瘤碎片中信息质量同位素的富集百分比（每个患者一个碎片）。绿色实线表示葡萄糖M+6在血浆中的富集，橙色虚线表示每个患者血浆中的乳酸M+3富集，如图D所示。（F）示踪剂方案-¹³C] 给荷瘤小鼠输注乳酸。（G）顶部，[2期间血浆中乳酸M+1的富集-¹³C] 给四只小鼠输注乳酸，每只小鼠接受A549或HCC827异种移植物。底部，输注[2后肿瘤代谢物的分数富集-¹³C] 乳酸。数据是每个细胞系四个肿瘤的平均值和S.D，p<0.05（A549）；**，p<0.01（A549）；#，p<0.05（HCC827）（与3-PG的单因素方差分析比较）。

**图5。DCE MRI识别非小细胞肺癌的异质性葡萄糖代谢区域**
（A）从每个肿瘤的最大直径区域获取DCE数据。肿瘤可以很容易地分为DCE信号较高和较低的组。（B）图5A中时间过程的前60秒（iAUC60）曲线下的初始面积。这种DCE的半定量标记物也会产生两组不同的肿瘤。数据为研究中所有肿瘤的平均值和S.D。（C）糖酵解（3-PG和乳酸M+3）、PDH和第一个TCA循环周期（柠檬酸、谷氨酸和苹果酸M+2）、TCA循环后续周期（苹果酸和柠檬酸M+1）和PC活性（苹果酸与柠檬酸M+3。数据是所有肿瘤碎片的平均值和S.D。（D） PDH和PC的通量使用tcaSIM建模。数据是所有肿瘤碎片的平均值和S.D。（E）顶部，腺癌的矢状面预对比图像（患者8）。通过DCE MRI评估并取样进行代谢分析的区域显示出来。底部、肿瘤上下侧面的DCE曲线。这些曲线绘制了伽马变量函数的平均值，该函数适合每个感兴趣区域的三个不同切片。（F）糖酵解（3-PG和乳酸M+3）、PDH和第一个TCA循环转折（柠檬酸、谷氨酸和苹果酸M+2）相关同位素的相对富集分数（肿瘤/肺）。数据是来自肿瘤上下两个方面的三个片段的平均值和S.D，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.005，学生未配对t检验。

**图6。具有高和低DCE信号的肿瘤中的基因表达特征**
（A）来自肿瘤片段的RNA-Seq数据的无监督聚类。数据包括所有检测到的转录物（左）或2756个参与代谢的基因转录物子集的定量。（B） GSEA使用代谢基因转录物的结果。高DCE组和低DCE组显示了20个最丰富的基因集。（C）低DCE肿瘤中富集的三个基因集的GSEA图。（D）非小细胞肺癌肿瘤中替代燃料利用的建议模型，存在灌注区域差异。

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中的注释

肿瘤代谢：体内喂食TCA循环。
阿尔德顿GK。阿尔德顿GK。 Nat Rev癌症。2016年4月；16(4):198. doi:10.1038/nrc.2016.29。 Nat Rev癌症。2016 PMID：27009387 没有可用的摘要。

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1. DeBerardinis RJ、Lum JJ、Hatzivassiliou G、Thompson CB。癌症生物学：代谢重组促进细胞生长和增殖。细胞代谢。2008;7点11分-20秒。-公共医学

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