摘要
鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PRs）是一类被广泛研究的跨膜G蛋白偶联鞘磷脂受体，可介导多种细胞过程。然而，S1PR以前没有报道与人类性状的遗传病因学有关。S1PR2位于19p13.2常染色体隐性遗传非综合征性听力损伤（ARNSHI）基因座DFNB68内。根据外显子序列数据，我们确定了两种致病性S1PR2变异体，c.323G>c（p.Arg108Pro）和c.419A>G（p.Tyr140Cys）。在巴基斯坦血缘家庭中，这些变体中的每一个都与先天性重度听力障碍共同分离，DEM4154家族的LOD最高得分为6.4，PKDF1400家族的LOD最高得分为3.3。在Exome Aggregation Consortium数据库中的~120000条染色体、76条无关的巴基斯坦外显子或720条巴基斯坦控制染色体中均未报告S1PR2错义变异体。这两种DNA变体都影响S1PR2的高度保守残基，并被多种生物信息学工具预测为具有破坏性。分子模型预测，这些变体影响1-磷酸鞘氨醇（p.Arg108Pro）和G蛋白对接（p.Tyr140Cys）的结合。在先前报道的S1pr2（-/-）小鼠中，观察到血管纹异常、Corti器官变性和严重听力损失。此外，在敲除小鼠和变形斑马鱼身上都发现了毛细胞缺陷。PKDF1400家族患有ARNSHI，这与S1pr2（-/-）小鼠没有严重畸形相一致，而DEM4154家族除了听力损失外还有下肢畸形。我们的研究结果表明，有可能通过靶向刺激S1PR2开发针对毛细胞损伤的治疗方法（例如耳毒性药物）。
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