Glutamine synthetase activity fuels nucleotide biosynthesis and supports growth of glutamine-restricted glioblastoma

doi:10.1038/ncb3272

。2015年12月；17(12):1556-68.

doi:10.1038/ncb3272。 Epub 2015年11月23日。

谷氨酰胺合成酶活性促进核苷酸生物合成并支持谷氨酰胺限制性胶质母细胞瘤的生长

附属公司

¹英国格拉斯哥G61 1BD，Switchback Road，Beatson Institute，英国癌症研究所，癌症代谢研究室。
²卢森堡健康研究所肿瘤科诺卢克斯神经肿瘤实验室，卢森堡L-1526。
^三英国格拉斯哥G12 8QQ格拉斯哥大学癌症科学研究所。
⁴挪威卑尔根N-5009卑尔根大学生物医学系克里斯蒂安·格哈德·杰布森脑瘤研究中心。
⁵以色列特拉维夫69978，特拉维夫大学布拉瓦尼克计算机科学学院。
⁶英国格拉斯哥G12 8TA格拉斯哥大学医学、兽医和生命科学学院感染、免疫和炎症研究所。
⁷以色列特拉维夫69978，特拉维夫大学萨克勒医学院。
⁸挪威卑尔根N-5021 Haukeland大学医院神经外科。
⁹挪威卑尔根N-5020卑尔根大学临床医学系。

PMID： 26595383
预防性维修识别码：项目经理4663685
内政部： 10.1038/ncb3272

谷氨酰胺合成酶活性促进核苷酸生物合成并支持谷氨酰胺限制性胶质母细胞瘤的生长

萨维里奥·塔迪托等人。 Nat细胞生物学。 2015年12月。

。2015年12月；17(12):1556-68.

doi:10.1038/ncb3272。 Epub 2015年11月23日。

附属公司

¹英国格拉斯哥G61 1BD，Switchback Road，Beatson Institute，英国癌症研究所，癌症代谢研究室。
²卢森堡健康研究所肿瘤科诺卢克斯神经肿瘤实验室，卢森堡L-1526。
^三格拉斯哥大学癌症科学研究所，英国格拉斯哥G12 8QQ。
⁴挪威卑尔根N-5009卑尔根大学生物医学系克里斯蒂安·格哈德·杰布森脑瘤研究中心。
⁵以色列特拉维夫69978，特拉维夫大学布拉瓦尼克计算机科学学院。
⁶英国格拉斯哥G12 8TA格拉斯哥大学医学、兽医和生命科学学院感染、免疫和炎症研究所。
⁷以色列特拉维夫69978，特拉维夫大学萨克勒医学院。
⁸挪威卑尔根N-5021 Haukeland大学医院神经外科。
⁹挪威卑尔根N-5020卑尔根大学临床医学系。

PMID： 26595383
预防性维修识别码：项目经理4663685
内政部： 10.1038/ncb3272

摘要

L-谷氨酰胺（Gln）的生理功能是平衡组织对碳和氮的需求。有人提出，在经历有氧糖酵解的癌细胞中，Gln-衍生碳维持加速合成代谢，补充三羧酸（TCA）循环（回补）。然而，这里显示，在胶质母细胞瘤（GBM）细胞中，几乎一半的Gln-衍生谷氨酸（Glu）是分泌的，不进入TCA循环，并且抑制谷氨酸分解并不影响细胞增殖。此外，缺乏谷氨酰胺的细胞不能通过TCA循环补充得到拯救。相反，谷氨酰胺合成酶将Glu转化为Gln，赋予Gln原营养，并促进新嘌呤生物合成。在原位GBM模型和患者中，（13）C-葡萄糖追踪显示GS从TCA环衍生碳中产生Gln。最后，GBM肿瘤生长所需的Gln仅少量由循环提供，主要由GS阳性胶质瘤细胞自主合成，或由星形胶质细胞提供。

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数字

图1
谷氨酰胺饥饿降低GBM细胞增殖。(一)在DMEM或SMEM中与指定浓度的Gln孵育3天的细胞株的剂量-反应曲线。(b)细胞在SMEM+/−Gln中培养指定时间。(**c（c）**)如图所示，细胞在SMEM+/-Gln或葡萄糖中培养72小时。每个点表示汇流指数上归一化的死亡细胞数（具有质膜完整性损失）。每小时评估一次细胞死亡指数。(d日)培养3天的细胞系的细胞周期分布+/-Gln。3个独立实验的平均值如补充图1b所示。(**e（电子）**)谷氨酰胺饥饿引起的生长抑制。平均值±S.E.M.n=3个独立实验。(如果)细胞系在谷氨酰胺喂养条件下获得的倍增时间的散点图，与谷氨酰胺饥饿引起的生长抑制有关。平均值±S.E.M.n=3个独立实验。(**a-d公司**)数据来自两次执行的一个实验(一,b,**c（c）**)，或三次(d日). 独立重复的原始数据见统计源数据补充表5。

图2
Glu分泌和GLS抑制对GBM细胞生长和代谢的影响。(**a-b公司**)将细胞孵育24小时+/-¹³C类₅-格林尼治大学。显示了Gln和Glu同位素的分泌（正条）和消耗（负条）速率。平均值±S.E.M.n=3个独立实验。(**立方英尺**)如（a-b）所示培养细胞，显示细胞内Gln、Glu、乙酰辅酶a和油酸同位素水平。平均值±S.E.M.n=3个独立实验。(**g-h（克-小时）**)LN18和SF188细胞在葡萄糖（g）或丙氨酸（h）完全替换为¹³C类₆-葡萄糖或¹⁵N个₁-丙氨酸。显示了Glu在培养基中释放的同位素分布。平均值±S.E.M.n=3个独立实验。(我)在缺乏谷氨酰胺的情况下观察到的谷氨酸分泌散点图，与谷氨酰胺饥饿引起的生长抑制有关。平均值±S.E.M.n=3个独立实验。(j)的示意图 ${X（X）}_{c（c）}^{-}$ 谷氨酸代谢的活性。改编自Bannai等人(k个)将LN18细胞在添加或不添加Glu、α-酮戊二酸二甲酯（dm-αKG）、柳氮磺胺吡啶（SSZ）或胱氨酸的培养基中培养24小时+/-Gln，并显示Glu的分泌/消耗速率。(**l-o公司**)LN18细胞按（k）培养，细胞内Glu（l）、天冬氨酸（m）、柠檬酸（n）和还原型谷胱甘肽（o）的水平显示为未处理对照的%。(第页)LN18细胞培养72小时，如（k）所述。细胞数显示为未处理对照的%。平均值±S.E.M.n=4个独立实验。p值是指未配对样本的双尾t检验。(**q-r型**)细胞在含有0、2.5、5、10、15、30μM BPTES的培养基中预培养3h。在t=0时，将培养基替换为含有¹³C类₅-格林尼治大学。丰富的¹³C类₅-Glu（q）或¹³C类₅-随着时间的推移，监测培养基中的Gln（r）。在所有条件下，细胞均暴露于0.3%二甲基亚砜中。(秒)细胞在+/-2.5μM BPTES培养基中培养72小时，并进行计数。DMSO在所有条件下均为0.3%。平均值±S.E.M.n=3个独立实验。(k个,我,米,n个,哦,q个,第页)数据来自一次实验(k个,我,米,n个,哦)，或两次(q个,第页). 独立重复的原始数据见统计源数据补充表5。

图3
GS在谷氨酰胺饥饿期间维持细胞生长。(一)GS和GLS催化反应。(b)培养细胞24小时+/-谷氨酰胺，并评估蛋白质表达。补充图8显示了未经处理的蛋白质印迹扫描。(**c（c）**)在谷氨酰胺喂养条件（任意单位，AU）下观察到的与谷氨酰胺饥饿引起的生长抑制相关的GS蛋白表达散点图。平均值±S.E.M.n=3个独立实验。(d日)LN18和SF188细胞在0.8 mM的存在下培养24小时+/-Gln ${}^{15}{全日空航空公司}_{4}^{+}$ 。细胞内Gln同位素水平显示为%¹⁵N个₀-LN18细胞中的Gln。数据来自两次执行的一个实验。独立重复的原始数据见统计源数据补充表5。(**e（电子）**)如图所示，在补充有4mM Glu和1mM MSO的培养基中培养SF188和U251细胞72小时+/-Gln。细胞数量显示为未处理对照的百分比。平均值±S.E.M.n=3个独立实验。(如果)将稳定表达非靶向对照shRNA（shNTC）或靶向GS的两个序列（shGS-1和shGS-2）的SF188和U251细胞培养24h+/-Gln。(克)在补充有4mM Glu和0.8mM Glu的培养基中培养细胞72小时+/-Gln ${全日空航空公司}_{4}^{+}$ ，如图所示。单元数显示为各个Gln-fed控制的%。平均值±S.E.M.n=3个独立实验。(小时)细胞在补充有4mM Glu和0.8mM Glu的培养基中培养12-17天+/-Gln ${全日空航空公司}_{4}^{+}$ 如图所示。显示了在代表性井中获得的菌落。n=4个独立实验，量化如补充图4b所示。

图4
GS活性调节细胞生长和谷氨酰胺饥饿时嘌呤的可用性。(一)顶部：稳定表达iRFP或iRFP-GS的LN18克隆培养+/-Gln 5天，并评估蛋白质表达。补充图8显示了未经处理的蛋白质印迹扫描。底部：每个克隆的生长量由蛋白质量决定，并称为各自对照的%。虚线显示获得的平均%值-Gln。(b)国际招标书₄和iRFP GS₅细胞在培养基+/−Gln和MSO（1mM）中培养指定时间，并进行计数。(**c（c）**)国际招标书₄和iRFP-GS₅细胞被+/-谷氨酰胺和MSO（1mM）培养21天，显示了代表性微孔中的菌落。数据来源于一个进行了两次的实验。(**d-j型**)国际招标书₄和iRFP-GS₅细胞在添加0.8 mM的培养基中培养+/-Gln 24小时 ${}^{15}{全日空航空公司}_{4}^{+}$ Gln、UMP、AICAR、IMP、AMP、ATP和GTP的细胞内同位素显示为¹⁵N个₀iRFP中的代谢物₄Gln存在下的细胞。(k个)将细胞株培养+/-Gln 24小时，显示细胞内IMP的相对量。平均值±S.E.M.n=3个独立实验。(我)细胞内IMP水平变化与Gln饥饿引起的生长抑制相关的散点图。平均值±S.E.M.n=3个独立实验。(**m-n型**)国际招标书₄（m）和iRFP-GS₅（n）细胞在含有腺苷（A）鸟嘌呤（G）胞苷（C）胸腺嘧啶（T）尿苷（U）的培养基中培养72h+/-Gln，每个培养基的浓度为0.2mM，或组合培养基（AGCTU）的浓度为0.2 mM，Glu（4mM），MSO（1mM），如图所示。细胞数量显示为未处理对照的%。虚线显示了在没有补充任何Gln的情况下获得的百分比值。平均值±S.E.M.n=3个独立实验。(一,b,d日,**e（电子）**,如果,克,小时,我,j)数据来自一次实验(一,b)或两次(d日-j). 独立重复的原始数据见统计源数据补充表5。

图5
分化（DIFF）和GBM干样（GSC）原代人GBM细胞中的Gln代谢。(一)在DMEM/F-12中保存的E2、R10和R24细胞中评估蛋白质表达，并按照方法部分所述进行补充。箭头指向SOX2特定频带。显示了重复两次的代表性实验。补充图8显示了未经处理的蛋白质印迹扫描。(b)细胞在补充了SMEM（如方法部分所述）、+/-0.65mM Gln和1mM MSO（如所示）的SMEM中培养。平均值±S.E.M.n=3个独立实验。(**c-d型**)补充0.8mM Gln的SMEM+/-0.65mM Gln培养24小时后，细胞中Gln（c）和Glu（d）同位素的交换率 ${}^{15}{全日空航空公司}_{4^{+}}$ 平均值±S.E.M.n=3个独立实验。(**电子-小时**)与（c-d）中一样孵育的细胞中Gln（e）、Glu（f）、柠檬酸盐（g）和AMP（h）等位异构体的细胞内含量。平均值±S.E.M.n=3个独立实验。

图6
GBM患者和原发性原位异种移植物的Gln代谢。(一)GBM组织芯片。低倍和高倍（顶部和底部分别）下代表性组织核心的GS免疫染色。A：星形胶质细胞，N：神经元。(b)GBM患者（n=209）的频率分布根据其GS的组织学评分进行划分，分为低、中、高三类。正常星形胶质细胞被用作确定最大免疫反应性的参考。(**c（c）**)GBM患者的Kaplan-Meier曲线分为低、中、高GS表达。p值是指对数库（Mantel-Cox）测试。(**d-电子**)GBM患者肿瘤组织和邻近水肿脑内注射¹³C类₆-术前血糖。n=7名患者，p值是指配对样本的双尾t检验。(**f-g（胎龄）**)¹³C类₆-葡萄糖（f），以及¹³肿瘤切除时血清、肿瘤组织和邻近水肿组织中的C-Gln（g）富集。包含一种或多种Gln同位素¹³显示了C-原子在检测到的Gln总量（占总量的%）上。na：不可用，nd：无法检测。修正了天然丰度值¹³C、(小时)人类P3-GBM异种移植物的冠状切片生长在免疫功能低下小鼠的大脑中，并对人类巢蛋白和谷胱甘肽进行染色。下面板是相应框架区域的放大图。A：星形细胞，AF：星形细胞终末足，N：神经元，V：血管。(我,j)在小鼠体内获得的代谢物（己糖磷酸盐、柠檬酸盐、α-KG、Glu、Gln）的等极性分布，这些代谢物是用人P3 GBM原位异种移植的，并在尾部注射一团¹³C类₆-葡萄糖（i）或¹³C类₅-Gln（j）。注射后22分钟对组织进行取样。所有条件下的数值均为平均值±S.E.M.n=3只小鼠，但注射葡萄糖的小鼠的对侧大脑除外，其中使用了2只小鼠。(我,j)独立重复的原始数据见统计源数据补充表5。

图7
低GS表达的GBM肿瘤的谷氨酰胺供应。(一)通过HPLC-MS测量在指定时间点从免疫功能低下小鼠腹腔注射Erwinase（5U/gr体重）的外周血样本中的Gln和Asn水平。平均值±S.E.M.n=5只小鼠。p值是指配对样本的双尾t检验。(b)生长在免疫功能受损小鼠大脑中的人T101 GBM异种移植物的冠状切片，并对人巢蛋白和GS进行染色。左图为各框区域的放大图。A：星形胶质细胞，N：神经元。(**c（c）**)按照方法一节中的描述，将免疫功能低下的小鼠原位植入T101 GBM肿瘤，并用欧文酶治疗6周。在最后一次注射欧文酶后6h，对肿瘤和对侧大脑中的Asn和Gln进行评估。平均值±S.E.M.n=3只小鼠。(d日)用Erwinase治疗的T101 GBM肿瘤的基于MRI的表观扩散系数（ADC）图，如（c）中所述。肿瘤掩模已被手动描绘以突出肿瘤区域。显示了与MRI扫描相对应的脑切片的IHC染色。T101肿瘤用抗人EGFR抗体染色。(**e（电子）**)对两组具有代表性的T101脑异种移植物冠状切片进行人类EGFR染色。如（c）所示，用欧文酶处理小鼠。(如果)T101原位肿瘤的体积获得了EGFR-染色的大脑连续切片的彻底定量成像。如（c）所示，用欧文酶处理小鼠。平均值±S.E.M.n=7只小鼠。p值是指未配对样本的双尾t检验。(克)生长在免疫功能受损小鼠大脑中的人T407 GBM异种移植物的冠状切片，并对人巢蛋白和GS进行染色。左图是各自框区域的放大图。A：星形胶质细胞，V：血管。(小时)¹⁵N个₁-在T407 GBM肿瘤和对侧大脑中，经颈动脉内输注 ${}^{15}{全日空航空公司}_{4}^{+}$ .虚线表示¹⁵N个₁-格林尼治大学。平均值±S.E.M.n=4只小鼠。p值是指配对样本的双尾t检验。

图8
星形胶质细胞以Gln-GBM细胞为食。(一,b)星形胶质细胞在SMEM中用0、0.1、0.3、0.65、1、2、4mM Gln（a）孵育6天，或用0和0.65mM Gln。(**c（c）**)将来自两个独立提取物和细胞系的星形胶质细胞培养3天+/-谷氨酰胺和蛋白质表达评估。补充图8显示了未经处理的蛋白质印迹扫描。(**d-j型**)星形胶质细胞在含有5.56mM葡萄糖的SMEM中培养24小时(¹³C类₆或¹³C类₀)，0.65mM Gln(¹³C类₅或¹³C类₀)，0.8毫米¹⁵全日空航空公司₄⁺和1mM MSO，如图所示。显示了Gln（d）和Glu（e）的分泌/消耗率（分别为正/负条形）。细胞内Gln（f）和Glu（g）同位素水平报告为对照组的%（Gln喂养条件下的同位素总量）。Gln（h）、Glu（i）、AMP（j）的细胞内同位素显示为对照的%（存在Gln和¹⁵全日空航空公司₄. (k个)培养星形胶质细胞6天+/-0.65mM Gln和1mM MSO并计数。(我)星形胶质细胞在多孔板中生长至汇合。国际招标书₄细胞接种在+/-孔星形胶质细胞和+/-Gln中。显示了典型井中iRFP4细胞的荧光。实验进行了两次，结果相当。(米)星形胶质细胞在多孔板中生长至汇合。国际招标书₄如图所示，接种在跨孔插入物中的细胞是共同培养的+/-星形胶质细胞、+/-谷氨酰胺和+/-欧文酶（Erw）。显示了典型插入物中iRFP4细胞的荧光。在第5天，用磺胺达明-B对星形胶质细胞进行染色，并显示代表性微孔的荧光。(n个)iRFP的量化₄如（m）所述的荧光。(一,b,d日,**e（电子）**,如果,克,小时,我,j,k个,n个)数据来自两次执行的一个实验。独立重复的原始数据见统计源数据补充表5。

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中的注释

重新思考谷氨酰胺成瘾。
Krall AS，Christofk人力资源部。 Krall AS等人。自然细胞生物学。2015年12月；17(12):1515-7. doi:10.1038/ncb3278。自然细胞生物学。2015 PMID：26612572

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Krall AS，Christofk HR公司。 Krall AS等人。自然细胞生物学。2015年12月；17(12):1515-7. doi:10.1038/ncb3278。自然细胞生物学。2015 PMID：26612572
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