Pharmacological chaperone for α-crystallin partially restores transparency in cataract models

doi:10.1126/science.aac9145

.2015年11月6日；350(6261):674-7.

doi:10.1126/science.aac9145。

α-晶体蛋白的药物伴侣部分恢复白内障模型的透明度

附属公司

¹美国密歇根大学安娜堡分校病理学系、生物化学系、药物化学系和生命科学研究所。
²美国密歇根州安阿伯市密歇根大学药理学系。
^三美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院眼科和视觉科学系。
⁴美国华盛顿大学生物化学系，西雅图。
⁵密歇根大学化学基因组学中心，美国密歇根州安娜堡。
⁶美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院眼科和视觉科学系。andley@vision.wustl.edu。
⁷密歇根大学病理学系、生物化学系、药物化学系和生命科学研究所，密歇根州安娜堡，美国密歇根。andley@vision.wustl.edu。

PMID： 26542570
预防性维修识别码：项目经理4725592
内政部： 10.1126/科学.aac9145

α-晶体蛋白的药物伴侣部分恢复白内障模型的透明度

Leah N Makley女士等。科学类. 2015.

.2015年11月6日；350(6261):674-7.

doi:10.1126/science.aac9145。

附属公司

¹美国密歇根大学安娜堡分校病理学系、生物化学系、药物化学系和生命科学研究所。
²美国密歇根州安阿伯市密歇根大学药理学系。
^三美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院眼科和视觉科学系。
⁴美国华盛顿大学生物化学系，西雅图。
⁵密歇根大学化学基因组学中心，美国密歇根州安娜堡。
⁶美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院眼科和视觉科学系。andley@vision.wustl.edu。
⁷密歇根大学病理学系、生物化学系、药物化学系和生命科学研究所，密歇根州安娜堡，美国密歇根。andley@vision.wustl.edu。

PMID： 26542570
预防性维修识别码：项目经理4725592
内政部： 10.1126/科学.aac9145

摘要

白内障降低了50%70岁以上人群的视力，是世界范围内常见的失明形式。白内障是由于主要晶状体结晶蛋白的损伤导致其错误折叠和聚集成不溶性淀粉样蛋白而引起的。通过热稳定性分析，我们鉴定了一类结合α-晶体蛋白（cryAA和cryAB）并在体外逆转其聚集的分子。最有希望的化合物改善了R49C cryAA和R120G cryAB遗传性白内障小鼠模型的晶状体透明度。它还部分恢复了体内老年小鼠晶状体和体外人类晶状体中蛋白质的溶解度。这些发现建议通过稳定α-晶体蛋白来治疗白内障。

PubMed免责声明

数字

**图1。高通量DSF筛选确定小分子热休克蛋白的药理伴侣**
（A）通过电子显微镜（A）、光散射（b）和DSF（c）判断，cryAB（蓝色）的R120G突变体形成耐热淀粉样体。野生型cryAB（黑色）对错误折叠更具抵抗力，DSF的熔融转变更低，但在更严酷的条件下会形成淀粉样蛋白（图S1）。结果是三倍的平均值，误差线代表SEM。显微镜结果代表至少三个独立样品的研究。比例尺为0.25μm。（B）针对Hsp27的DSF屏幕摘要。显示了三种活性甾醇的结构。（C）以化合物1为基础，收集32种甾醇，在20μM下筛选其恢复R120G cryAB的Tm的能力。化合物28和29的效力是初始活性分子的2-3倍。（D）化合物28和29，但不是对照化合物16，部分恢复了T_米R120G cryAB并与蛋白质结合。结果是至少三倍的平均值，误差为SEM。

**图2。化合物29在体外和R120G cryAB敲除小鼠中逆转白内障形成**
（A）纯化的R120G cryAB（20μM）用化合物29（100μM）、16（100μM）或DMSO对照物（1%）处理，然后在室温下摇晃30分钟进行聚集研究。对于解聚研究，使用上述条件（40μM）形成淀粉样纤维，然后用100μM化合物处理样品。治疗后44小时观察等分样品。通过电子显微镜观察样品，然后离心以去除不溶性物质。通过280 nm处的吸光度评估可溶性和不溶性R120G cryAB的水平。结果是独立三倍的平均值，误差线代表SEM。电子显微照片代表独立三倍。比例尺为1μm。（B）基于核磁共振滴定和化学位移扰动，化合物29对接到cryAB的晶体结构域。有关详细信息，请参阅补充材料。（C）化合物29对R120G cryAB敲除小鼠的治疗总结。显示了60–240天龄野生型小鼠的裂隙灯图像和相应的密度测定图；cryAB R120G杂合子，年龄66–366天，用溶媒对照或29（5 mM）隔天治疗2周；cryAB R120G杂合子，年龄260天至469天，用载体治疗或每天29（1mM）治疗2周。使用LOCS III评分系统在蒙面图像上测量治疗小鼠的透明度。在两种给药方案中，29显著提高了透明度。p<0.001。（D）通过BCA分析测定，化合物29的处理提高了小鼠和人类晶状体蛋白的溶解度。

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中的注释

药物发现。白内障的新曙光。
昆兰RA。昆兰RA。科学。2015年11月6日；350（6261）：636-7。doi:10.1126/science.aad6303。科学。2015 PMID：26542559 没有可用的摘要。

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1. Haslbeck M、Franzmann T、Weinfurtner D、Buchner J。一些人喜欢热：小热休克蛋白的结构和功能。自然结构分子生物学。2005年10月；12点842分。-公共医学
1. Leibowitz HM等人，《弗雷明翰眼科研究专著：1973年至1975年2631名成年人中白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变、黄斑变性和视力的眼科学和流行病学研究》。眼科检查。1980年5月至6月；24:335.-公共医学
1. Meehan S等人，晶状体结晶蛋白形成淀粉样纤维及其对白内障形成的影响。生物化学杂志。2004年1月30日；279:3413.-公共医学
1. Meehan S等。小分子热休克伴侣蛋白-人αA-、αB-和R120GαB-晶体蛋白对淀粉样纤维形成的表征。分子生物学杂志。2007年9月14日；372:470.-公共医学

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[3] Haslbeck M、Franzmann T、Weinfurtner D、Buchner J。一些人喜欢热：小热休克蛋白的结构和功能。自然结构分子生物学。2005年10月；12点842分。-公共医学

[4] Haslbeck M、Franzmann T、Weinfurtner D、Buchner J。一些人喜欢热：小热休克蛋白的结构和功能。自然结构分子生物学。2005年10月；12点842分。-公共医学

[5] Leibowitz HM等人，《弗雷明翰眼科研究专著：1973年至1975年2631名成年人中白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变、黄斑变性和视力的眼科学和流行病学研究》。眼科检查。1980年5月至6月；24:335.-公共医学

[6] Leibowitz HM等人，《弗雷明翰眼科研究专著：1973年至1975年2631名成年人中白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变、黄斑变性和视力的眼科学和流行病学研究》。眼科检查。1980年5月至6月；24:335.-公共医学

[7] Meehan S等人，晶状体结晶蛋白形成淀粉样纤维及其对白内障形成的影响。生物化学杂志。2004年1月30日；279:3413.-公共医学

[8] Meehan S等人，晶状体结晶蛋白形成淀粉样纤维及其对白内障形成的影响。生物化学杂志。2004年1月30日；279:3413.-公共医学

[9] Meehan S等。小分子热休克伴侣蛋白-人αA-、αB-和R120GαB-晶体蛋白对淀粉样纤维形成的表征。分子生物学杂志。2007年9月14日；372:470.-公共医学

[10] Meehan S等。小分子热休克伴侣蛋白-人αA-、αB-和R120GαB-晶体蛋白对淀粉样纤维形成的表征。分子生物学杂志。2007年9月14日；372:470.-公共医学

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