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.2016年1月5日；7(1):622-37.
doi:10.18632/目标5807。

长非编码RNA ZFAS1与CDK1相互作用并参与结直肠癌p53依赖性细胞周期控制和凋亡

Nithyanda Thorenoor公司 1, 佩特拉·法尔特耶斯科瓦·维奇蒂洛娃 1 2, Sonja Hombach公司 三, 吉特卡·马尔科科娃 1, 马库斯·克雷茨 三, 马雷克·斯沃博达 2, 昂德雷·斯拉比 1 2
附属公司

长非编码RNA ZFAS1与CDK1相互作用并参与结直肠癌p53依赖性细胞周期控制和凋亡

Nithyanda Thorenoor公司等。 Oncotarget公司. .

摘要

我们测定了83个长非编码RNA（lncRNAs）的表达，并确定ZFAS1在结直肠癌组织中显著上调。在119例CRC患者的队列中，我们观察到111例CRC中ZFAS1的表达至少是配对正常结肠组织的两倍（P<0.0001）。通过使用CRC细胞系（HCT116+/+、HCT116-/-和DLD-1），我们发现ZFAS1沉默通过G1-细胞周期抑制增殖，并降低CRC细胞的致瘤性。我们通过下拉实验和RNA免疫沉淀鉴定了细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）作为ZFAS1的相互作用伙伴。此外，我们通过生物信息学方法ZFAS1预测了海绵miR-590-3p，证明其靶向CDK1。CDK1水平不受ZFAS1沉默的影响，但细胞周期蛋白B1在两种细胞系中均降低。我们观察到ZFAS1沉默后CRC细胞系中p53水平和PARP切割显著增加，表明细胞凋亡增加。我们的数据表明，ZFAS1可能通过两个主要作用在CRC中发挥癌基因的作用：（i）通过p53的失稳和（ii）与CDK1/cyclin B1复合物的相互作用，导致细胞周期进展和凋亡抑制。然而，这些相互作用背后的分子机制有待进一步阐明。

关键词：CDK1；ZFAS1；大肠癌；lncRNA。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1。结直肠癌组织和细胞株中ZFAS1的表达分析
答：。根据差异表达的lncRNAs（黄色表示CRC患者的肿瘤样本，蓝色对非肿瘤结肠组织，P（P）< 0.01).B。ZFAS1在大肠癌组织中的相对表达(n个=119）与相应的非肿瘤组织相比(n个= 119). 通过实时PCR检测ZFAS1的表达。(P（P）值<0.001）。C、。采用实时荧光定量PCR检测ZFAS1在HCT116+/+、HT-29、DLD-1、Colo-206、CaCO-2、SW-837和SW-620细胞中的相对表达水平。（C） northern印迹分析用于测量ZFAS1在CRC细胞HCT116+/+、DLD-1、SW-620和HCT116−/-中的表达。D。基于COADREAD、Illumina HiSeq的TCGA数据集，ZFAS1在CRC肿瘤组织中的表达水平显著高于非肿瘤结肠组织(P（P）< 10−11).
图1
图1。结直肠癌组织和细胞株中ZFAS1的表达分析
答：。根据差异表达的lncRNAs（黄色表示CRC患者的肿瘤样本，蓝色对非肿瘤结肠组织，P（P）< 0.01).B。ZFAS1在大肠癌组织中的相对表达(n个=119）与相应的非肿瘤组织相比(n个= 119). 实时PCR检测ZFAS1的表达。(P（P）值<0.001）。C、。采用实时荧光定量PCR检测ZFAS1在HCT116+/+、HT-29、DLD-1、Colo-206、CaCO-2、SW-837和SW-620细胞中的相对表达水平。（C） northern blot分析用于测量CRC细胞HCT116+/+、DLD-1、SW-620和HCT116−/−中ZFAS1的表达。D。基于COADREAD、Illumina HiSeq的TCGA数据集，ZFAS1在CRC肿瘤组织中的表达水平显著高于非肿瘤结肠组织(P（P）< 10−11).
图1
图1。结直肠癌组织和细胞株中ZFAS1的表达分析
答：。根据差异表达的lncRNA来区分CRC患者的肿瘤和非肿瘤组织的分层聚类图（黄色表示CRC患者的肿瘤样本、蓝色配对的非肿瘤结肠组织，P（P）< 0.01).B。ZFAS1在大肠癌组织中的相对表达(n个=119）与相应的非肿瘤组织相比(n个= 119). 实时PCR检测ZFAS1的表达。(P（P）值<0.001）。C、。采用实时荧光定量PCR检测ZFAS1在HCT116+/+、HT-29、DLD-1、Colo-206、CaCO-2、SW-837和SW-620细胞中的相对表达水平。（C） northern blot分析用于测量CRC细胞HCT116+/+、DLD-1、SW-620和HCT116−/−中ZFAS1的表达。D。基于COADREAD、Illumina HiSeq的TCGA数据集，ZFAS1在CRC肿瘤组织中的表达水平显著高于非肿瘤结肠组织(P（P）< 10−11).
图2
图2。ZFAS1基因敲除对结直肠癌细胞增殖的影响体外
答：。采用台盼蓝排斥法测定HCT116+/+、DLD-1和HCT116−/-细胞的增殖。数据表示三个独立实验的平均值±S.D。B。ZFAS1沉默对细胞周期的影响。条形图表示G0/G1、S或G2/M期细胞的百分比，如图所示。C、。在ZFAS1沉默后，进行集落形成生长分析，以确定HCT116+/+、DLD-1和HCT116−/-细胞的增殖。对菌落进行计数和捕获*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01.
图2
图2。ZFAS1基因敲除对结直肠癌细胞增殖的影响体外
答：。采用台盼蓝排除法测定HCT116+/+、DLD-1和HCT116−/-细胞的增殖。数据表示三个独立实验的平均值±S.D。B。ZFAS1沉默对细胞周期的影响。条形图表示G0/G1、S或G2/M阶段的细胞百分比，如图所示。C、。在ZFAS1沉默后，进行集落形成生长分析，以确定HCT116+/+、DLD-1和HCT116−/-细胞的增殖。对菌落进行计数和捕获*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01.
图2
图2。ZFAS1基因敲除对结直肠癌细胞增殖的影响体外
答：。采用台盼蓝排除法测定HCT116+/+、DLD-1和HCT116−/-细胞的增殖。数据表示三个独立实验的平均值±S.D。B。ZFAS1沉默对细胞周期的影响。条形图表示G0/G1、S或G2/M阶段的细胞百分比，如图所示。C、。进行集落形成生长测定，以确定ZFAS1沉默后HCT116+/+、DLD-1和HCT116−/-细胞的增殖。对菌落进行计数和捕获*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01.
图3
图3。采用RNA-结合蛋白免疫沉淀分析检测ZFAS1与Aurora激酶B、CDK9、CDK1和DAXX的相互作用
作为阴性对照，仅使用IgG。
图4
图4。ZFAS1 siRNA转染HCT116+/+和DLD-1细胞后p53、Cyclin B1和PARP裂解的Western blot分析
图5
图5。ZFAS1在CRC细胞周期控制和细胞凋亡中的作用模型
答：。上调的ZFAS1通过破坏p53的稳定性和与CDK1/cyclin B复合物的相互作用，导致细胞周期进展和凋亡抑制，在CRC中充当癌基因。B。ZFAS1的沉默导致p53的积累，CDK1/cyclin B复合物的减弱，最终导致CRC细胞的细胞周期阻滞和凋亡诱导。ZFAS1被预测为海绵状miR-590靶向CDK1。
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