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.2015年11月；47(11):1346-51.
doi:10.1038/ng.3419。 Epub 2015年10月12日。

雄激素受体池蛋白在人类前列腺肿瘤发生中被广泛重组

马克·M·波美兰茨 1, 李福根 2 三, 大卫·Y·武田 1 4, 罗米娜·伦奇 1, 阿普瓦·孔卡 1, 马修·查伯特 1, 帕洛玛·塞哈斯 1 2, 方济各会巴斯克斯 4, 詹妮弗·库克 1, 拉梅什·什瓦萨尼 1 2, 迈克拉·鲍登 5, 罗西娜·利斯 5, 威廉·C·哈恩 1 4, 菲利普·坎托夫 1, 迈尔斯·布朗 1 2, 马西莫·洛达 1 4 5, 亨利·W·龙 1 2, 马修·弗里德曼 1 2 4
附属公司

雄激素受体池在人类前列腺肿瘤发生中被广泛重新编程

马克·M·波美兰茨等。 自然基因. 2015年11月.

摘要

主转录因子与DNA相互作用，以建立细胞类型鉴定并调节哺乳动物细胞中的基因表达。这些转录因子结合位点的全基因组图谱被称为顺反子。在这里，我们发现男性前列腺上皮转化过程中雄激素受体（AR）池蛋白经历了广泛的重编程。使用人类前列腺组织，我们观察到一组核心AR结合位点在肿瘤中持续重编程。FOXA1和HOXB13共同定位于人类肿瘤组织中重新编程的AR结合位点。将FOXA1和HOXB13引入永生化前列腺细胞系后，AR池被重新编程为类似前列腺肿瘤的AR池，在功能上将这些特定因子与AR池重新编程联系起来。这些发现提供了一系列关键事件的机制性见解，这些事件推动正常前列腺上皮细胞发生转化，并确立表观遗传重编程在人类前列腺肿瘤发生中的中心地位。

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数字

图1
图1。正常前列腺上皮和肿瘤组织中的全基因组雄激素受体（AR）结合
答：。具有代表性的17千基（kb）面积。每个轨迹描述给定样本的ChIP-seq AR结合强度。该位点显示了常见的AR结合位点以及组织特异性位点。B。所有队列样本和LNCaP前列腺癌细胞系中按组织类型划分的独特AR位点。C、。所有标本和前列腺细胞系之间AR池的无监督配对相关性。细胞系包括一个LNCaP（LNCaP1)以及为该分析生成的一个LHSAR数据集，以及四个公开可用的数据集——三个LNCaP,,和一个VCaP。层次聚类证明了每个AR池的相关性。黑色对角线表示身份线。
图2
图2。组织特异性AR结合位点
答：。每一条水平线代表一个AR位点，该位点在不同组织类型之间具有显著差异的结合强度（RPM，读/百万）。每列描述了单个样本的结合强度（T-ARBS，组织特异性AR结合位点；N-ARBS，正常前列腺上皮AR结合位点）。B。描述中位数的方框图和胡须图，25第个–组织特异性部位所有标本AR结合强度的第75个百分位和极值。C、。TCGA数据集中3743个组织特异性表达增加的基因通过折叠变化进行排序，并分为300组（x轴）。y轴显示了这些基因50kb内标准化AR标签的平均值。
图3
图3。FOXA1和HOXB13与AR在肿瘤特异性AR位点共同定位
答：。在整个队列的子集中进行DNA结合基序分析——正常前列腺组织（蓝色圆圈）、肿瘤组织（红色圆圈）和T-ARBS（白色虚线圆圈）。B。在与人类T-ARBS重叠的LNCaP-AR结合位点集合中，HOXB13结合基序表现出统计显著性。在查询整个LNCaP AR顺反子时，HOXB13结合基序没有达到显著性。右侧，HOXB13基序在六种条件下相对于背景的富集。背景被计算为来源于ENCODE项目中80种细胞类型的DNaseI超敏位点中的HOXB13基序。C、。人类前列腺癌标本中的HOXB13和FOXA1 ChIP-seq显示，这些转录因子（转录因子）与T-ARBS共定位。D。前列腺癌组织中AR、FOXA1和HOXB13蛋白的多重免疫组织化学染色显示核共定位的代表性核心：绿色，AR表达（1）；橙色，FOXA1表达（2）；红色，HOXB13表达（3）；AR、FoxA1和HOXB13的多光谱图像，DAPI复染用于核掩蔽，显示AR、FoxA1和HOXB1在前列腺癌细胞中的核共定位（4）。比例尺代表100μM。
图4
图4。HOXB13和FOXA1足以在LHSAR细胞中重新编程AR，并且对前列腺癌细胞的生存至关重要
A。HOXB13和FOXA1转导的LHSAR细胞中AR结合强度，HOXB12单独转导，FOXA1单独转导或与LacZ在T-ARBS和N-ARBS转导的细胞中AR的结合强度。FOXA1和HOXB1三的联合作用重述了肿瘤中AR结合模式。B类在T-ARBS和N-ARBS的监督下对所有人类标本和LHSAR修饰细胞系进行聚类分析。C、。Top，LNCaP对HOXB13和FOXA1 shRNAs敲除后增殖的依赖性。靶向GFP的ShRNAs（shGFP）作为阴性对照。所有击倒均一式三份。误差条代表95%的置信区间（第6天：shHOXB13与对照组，p=2.2×10–7; shFOXA1与对照组比较，p=3.8×10−7). 通过Western blot分析确认转录因子的敲除（下图）。D。102个多种癌症类型细胞系对HOXB13（上图）和FOXA1（下图）的依赖性。较低的ATARiS值表示依赖性增加。LNCaP细胞系为红色。数据是Broad Institute Project Achilles的一部分。
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