Targeting glutamine metabolism in myeloproliferative neoplasms

doi:10.1016/j.bcmd.2015.07.007

.2015年10月；55(3):241-7.

doi:10.1016/j.bcmd.2015.07.007。 Epub 2015年7月15日。

骨髓增生性肿瘤中谷氨酰胺代谢的靶向性

展慧春¹, 克里斯汀·西亚诺², 凯瑟琳·东^三, 斯坦利·祖克⁴

附属公司

¹美国纽约州诺思波特市诺思波特VA医疗中心；美国纽约州石溪市石溪大学医学系电子地址：Huichun.Zhan@va.gov。
²诺思波特弗吉尼亚州医疗中心，美国纽约州诺思波特。
^三美国德克萨斯州休斯顿莱斯大学和贝勒医学院。
⁴美国纽约州诺思波特市诺思波特VA医疗中心；美国纽约州石溪市石溪大学医学系。

PMID： 26227854
预防性维修识别码：项目经理5105231
内政部： 2016年10月10日/j.bcmd.2015.07.07

骨髓增生性肿瘤中谷氨酰胺代谢的靶向性

展慧春等。血细胞分子疾病. 2015年10月.

.2015年10月；55(3):241-7.

doi:10.1016/j.bcmd.2015.07.007。 Epub 2015年7月15日。

作者

展慧春¹, 克里斯汀·西亚诺², 凯瑟琳·东^三, 斯坦利·祖克⁴

附属公司

¹美国纽约州诺思波特市诺思波特VA医疗中心；美国纽约州石溪市石溪大学医学系电子地址：Huichun.Zhan@va.gov。
²诺思波特弗吉尼亚州医疗中心，美国纽约州诺思波特。
^三美国德克萨斯州休斯顿莱斯大学和贝勒医学院。
⁴美国纽约州诺思波特市诺思波特VA医疗中心；美国纽约州石溪市石溪大学医学系。

PMID： 26227854
预防性维修识别码：项目经理5105231
内政部： 2016年10月10日/j.bcmd.2015.07.07

摘要

JAK2（V617F）突变可在大多数骨髓增生性肿瘤（MPN）患者中检测到。JAK2抑制剂Ruxolitinib是FDA批准的第一种MPN治疗药物。然而，其使用受到各种剂量相关毒性的限制。在这里，我们研究了BaF3-hEPOR-JAK2V617F和BaF3-h EPOR-JAK2WT细胞的代谢状态和谷氨酰胺代谢。我们发现JAK2（V617F）突变细胞与JAK2细胞相比，其耗氧率和细胞外酸化率增加，并且与野生型细胞相比，JAK2突变细胞中的谷氨酰胺代谢增加。谷氨酰胺酶（GLS）是谷氨酰胺代谢的关键酶，与JAK2（WT）BaF3细胞相比，JAK2突变型BaF3电池中谷氨酰胺酶上调。在MPN患者外周血CD34+细胞中，与来自相同患者的JAK2野生型祖细胞相比，JAK2（V617F）突变祖细胞中GLS表达增加，并且与早期时间点相比，疾病进展时GLS水平增加。此外，GLS抑制剂增加了Ruxolitinib对MPN患者JAK2（V617F）突变细胞系和外周血CD34+细胞的生长抑制作用。因此，应进一步探索GLS抑制剂，以提高JAK2抑制剂的治疗效果，并允许低剂量用药以避免其毒性。

关键词：癌症代谢；谷氨酰胺酶抑制剂；谷氨酰胺；JAK2抑制剂；骨髓增生性肿瘤。

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数字

图1
JAK2号机组^V617F型突变与BaF3细胞代谢活性增加有关。（A–B）JAK2^V617F型-与JAK2相比，突变细胞增加了细胞生长、耗氧率和细胞外酸化率^重量单元格（顶部），表明JAK2^V617F型突变与线粒体呼吸和糖酵解活性增加有关（底部）。（C） BaF3-hEPOR-JAK2谷氨酰胺代谢的GC-MS分析^重量细胞和BaF3-hEPOR-JAK2^V617F型电池使用稳定¹³碳同位素分析。顶部面板：JAK2中谷氨酸（1.9倍）、柠檬酸（4.2倍）和乳酸（4.4倍）的总丰度增加^V617F型-与JAK2相比的突变细胞^重量细胞。底部面板：相对¹³JAK2中谷氨酸、柠檬酸盐和乳酸盐的C同位素丰度^重量和JAK2^V617F型-突变细胞。

图2
谷氨酰胺酶表达上调*JAK2号机组^V617F型*-突变细胞与*JAK2号机组^重量*细胞。（A） BaF3-hEPOR-JAK2中谷氨酰胺酶（GLS）、谷氨酸脱氢酶和谷氨酸丙酮酸转氨酶mRNA的表达^重量和BaF3-hEPOR-JAK2^V617F型细胞。它们在JAK2中的表达^V617F型-与设置为“1”的JAK2野生型细胞相比，突变细胞表现为折叠变化。（B） GLS在健康献血者（n=2）和MPN患者（n=6）外周血CD34+细胞中的表达。与设定为“1”的平均健康对照表达相比，单个样本miRNA表达显示为倍数变化。（C） GLS在来自五个JAK2外周血CD34+细胞的突发形成单位-类囊体（BFUe）菌落中的表达^V617F型-MPN阳性患者。JAK2中的GLS表达式^V617F型-与来自同一患者的JAK2野生型BFUe菌落相比，突变BFUe集落显示为折叠变化，设置为“1”。（D）在早期随访（“早期疾病”）和疾病进展（“晚期疾病”）期间，两名原发性骨髓纤维化患者的系列外周血CD34+细胞样本中GLS的表达。与来自同一患者的“早期疾病”样本（设为“1”）相比，晚期疾病样本中GLS的表达表现为折叠变化。

图3
谷氨酰胺酶（GLS）抑制剂BPTES增加了Ruxolitinib在JAK2中的生长抑制^V617F型-突变细胞系。（A） BPTES诱导的生长抑制呈剂量依赖性*JAK2号机组^V617F型*-突变型人类红白血病（HEL）细胞系。（B） BPTES增强了鲁索利替尼在HEL细胞中的生长抑制作用。

图4
谷氨酰胺酶抑制剂BPTES增强了MPN患者Ruxolitini介导的细胞增殖抑制。（A）来自健康供体JAK2的外周血CD34+细胞^V617F型-突变型（患者#1）和JAK2野生型（患者#2）MPN患者在含有细胞因子的无血清培养基中培养，并用BPTES（2μM）和/或Ruxolitinib（250 nM）治疗，在8天培养结束时计算累积细胞数。将细胞增殖与DMSO单独处理的细胞（设为“1”）进行比较。进行了三个独立的实验。（B）来自同一健康供体JAK2的外周血CD34+细胞^V617F型-如（A）所示，突变型（患者#1）和JAK2野生型（患者#2）MPN患者在含有生长因子的甲基纤维素半固体培养基中培养，培养液中含有DMSO、Ruxolitinib（250 nM）、BPTES（2μM）和Ruxolinib+BPTES。在孵育14天后，对造血细胞集落总数进行计数，并与设置为“1”的DMSO对照组进行比较。（C）四名MPN患者（包括（A–B）所示的两名患者）的总造血集落、爆发形成单位-红细胞集落（BFUe）集落和集落形成单位-粒细胞/巨噬细胞（CFU-GM）集落。在含有生长因子的甲基纤维素半固体培养基中培养外周血CD34+细胞，培养液中含有二甲基亚砜（DMSO）、Ruxolitinib（250 nM）、BPTES（2μM）和Ruxolinib+BPTES。每项分析均进行两次。与设置为“1”的DMSO对照组相比，平均菌落生长表现为折叠变化。

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1. James C等。导致构成性信号传导的独特克隆JAK2突变导致真性红细胞增多症。自然。2005;434(7037):1144–1148.-公共医学
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1. Baxter EJ等。人类骨髓增生性疾病中酪氨酸激酶JAK2的获得性突变。柳叶刀。2005;365(9464):1054–1061.-公共医学
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