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.2015年7月16日；162(2):363-374.
doi:10.1016/j.cell.2015.05.057。

阐明产生威胁记忆的情感痛苦回路

宋汉 1, 马修·T·苏莱曼 2, 玛尔塔·索登 三, 拉里·斯威费尔 三, 理查德·德·帕米特 4
附属公司

阐明产生威胁记忆的情感痛苦回路

宋汉等人。 单元格. .

摘要

动物通过将中性刺激与痛苦刺激联系起来，学会避免有害情况，从而形成稳定的威胁记忆。在哺乳动物中，这种学习方式需要杏仁核。虽然疼痛是厌恶性学习的主要驱动因素，但将疼痛信号传递到杏仁核的机制尚未得到很好的解决。在这里，我们表明臂旁核中表达降钙素基因相关肽（CGRP）的神经元对向杏仁核中央核传递疼痛信号至关重要，并且该通路可能传递疼痛的情感动机方面。CGRP神经元的基因沉默阻止疼痛反应和记忆形成，而它们的光基因刺激产生防御反应和威胁记忆。中央杏仁核中表达CGRP受体的疼痛感受神经元对建立威胁记忆也至关重要。识别传递情感疼痛信号的神经回路可能与治疗伴有精神病共病的疼痛状况有关。

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数字

图1
图1。足电击激活PBel中CGRP神经元
（A）编码Cre依赖性YFP报告基因的AAV立体定向传递到小鼠PBN加尔各答Cre公司老鼠。（B–D）量化(B和D)和具有代表性的组织学示例(c（c）)足部电击后CGRP神经元和PBel中Fos样免疫反应的联合标记。(E和F)典型组织学示例(E类)和量化(F类)在CeAl中的Fos样免疫反应性，其中PBel中CGRP神经元的轴突末端投射。所有值均为3只动物6个脑切片的平均值±标准偏差***P（P）< 0.001.
图2
图2。PBel中CGRP神经元的功能性沉默减弱威胁学习
（A）携带Cre-dependent TetBox的AAV双向输送至PBNCalca公司Cre公司老鼠。（B）PBN（上面板）CGRP神经元中TetBox表达的典型组织学图像，以及它们向CeAl（下面板）的末端投影。白色箭头表示它们在CeAl中具有特征性的体周突触。（C和D）轨迹示例(C)和量化(D类)CeAl神经元中接受PBel CGRP神经元直接输入的光刺激诱发EPSCs。含有CeAl的脑片取自之前注射Cre依赖型ChR2加TetBox或ChR2单独进入PBN的小鼠。只记录到荧光束包围的神经元(c（c）). 比例尺：10 pA，25 ms。数据输入(D类)每组10个神经元（3只小鼠）的平均值为±s.e.m。（E）与GFP表达的对照小鼠相比，TetTox对PBel中CGRP神经元的基因沉默在条件作用（Cond）后立即以及条件作用后30分钟或24小时减弱了冷冻反应。所有数据均为每组8只小鼠的平均值±标准偏差*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
图3
图3。威胁学习过程中PBel中CGRP神经元的功能性沉默阻断疼痛信号
（A）通过功能性沉默受试小鼠脚部电击后的PBel CGRP神经元，可减弱受试小鼠的即时逃跑反应加尔各答Cre公司老鼠。（B）TetBox表达的电击强度依赖性运动显著减少加尔各答Cre公司老鼠。（C）在热板试验中，TetBox表达的对热刺激的伤害性反应是完整的加尔各答Cre公司老鼠。每个栏中的数字表示测试期间在指定温度下跳出的测试小鼠数量。PBel CGRP神经元的插入、功能失活完全阻断了小鼠的逃避跳跃行为加尔各答Cre公司老鼠。（D）在尾舔实验中，热刺激的伤害性反应不受PBel中CGRP神经元功能失活的影响。（E）在动态足底麻醉仪测试中，对机械刺激的伤害性反应不受PBel中CGRP神经元功能失活的影响。所有数据均为每组8只小鼠的平均值±标准偏差*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
图4
图4。视基因刺激PBel中CGRP神经元诱导冻结行为并产生威胁记忆
（A）光纤在PBN中的双向放置示意图Calca公司Cre公司小鼠注射AAV-DIO-ChR2:YFP。（B）典型的组织学图像显示了30秒光刺激CGRP神经元后PBel内Fos样免疫反应。（C）上下文相关的光遗传条件反射的图示。用光刺激（40 Hz）代替足部电击作为US信号。（D和E）视基因刺激PBel-CGRP神经元可逆地诱导冷冻行为，随后基础冷冻增加(D类)，并在光刺激后24小时产生恐惧记忆(E类).（F）线索依赖性光遗传条件反射的图示。（G和H）视基因刺激PBel-CGRP神经元与10-kHz纯音产生的上下文相关(G公司)、和线索相关(H（H）)恐惧记忆。所有数据均为每组7只小鼠的平均值±标准偏差。ns，不显著*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
图5
图5。CGRPR和其他分子标记在CeAl中的表达
（A）代表性组织学图像显示CGRPR、SOM和Tac2的遗传标记，以及嘴部（距Bregma-0.9 mm）和尾部（距Bregma-1.62 mm）CeAl中PKC-δ的免疫组织化学标记。（B）CeAl中整个吻-尾轴的七个代表性节段中标记有每个遗传标记的神经元总数。（C）CeAl头-尾平面标记神经元的数量。1=−0.72 mm，7=前角后−1.8 mm。（D）代表性的组织学图像显示，头部（距Bregma-0.9 mm）和尾部（距Bregma-1.62 mm）CeAl的CGRPR和PKC-δ共标记。（E）CeAl头-尾平面共标记神经元的百分比。1=−0.72 mm，7=Bregma后方−1.8 mm。（F）CeAl中整个吻-尾轴的六个代表性切片中与每个遗传标记共标记的神经元总数的百分比。（G）代表性的组织学图像显示，头部（距Bregma-0.9 mm）和尾部（距Bregma-1.62 mm）CeAl的CGRPR和SOM联合标记。CGRP光纤图像加尔各答Cre公司用图5D复制小鼠作为解剖学参考。（H）CeAl头-尾平面共标记神经元的百分比。1=−0.72 mm，6=前角后−1.8 mm。（一）CeAl中整个吻-尾轴的七个代表性切片中与每个遗传标记共标记的总神经元的百分比。显示的所有数据均为每组3只小鼠的平均值±标准偏差*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
图6
图6。CeAl中的CGRPR神经元在功能和解剖学上位于PBel CGRP神经元下游，并在威胁条件反射期间传递教学信号
（A）携带Cre-dependent ChR2的AAV双重输送至PBN加尔各答Cre公司小鼠和AAV携带Cre依赖性mCherry进入CeA加尔各答Cre公司::计算Cre公司鼠标。（B）PBN CGRP神经元向CeAl的末端投射的代表性组织学图像，以及它们在CeAl中的直接受体mCherry标记的CGRPR神经元。白色箭头表示它们在CeAl中具有特征性的体周突触。（C）CeAl中mCherry标记的CGRPR神经元中光刺激诱发EPSC的痕迹示例。6个神经元（2只小鼠）的EPSC平均振幅为51.6 pA±19.9。比例尺：25 pA，25 ms。（D）携带Cre依赖性TetBox的AAV双向输送至CeAl计算Cre公司老鼠。（E）与表达GFP的对照小鼠相比，TetTox对CeAl中CGRPR神经元的基因沉默可在条件反射（Cond）后即刻和周围恐惧条件反射后30分钟或24小时减弱冷冻反应。（F）通过功能性沉默受试小鼠脚部电击后的PBel CGRP神经元，可减弱受试小鼠的即时逃跑反应加尔各答Cre公司老鼠。显示的所有数据均为每组7只小鼠的平均值±标准偏差*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
图7
图7。光生刺激CeAl中CGRPR神经元诱导冻结行为并产生威胁记忆
（A）示意图说明了光纤在CeA中的双向放置计算Cre公司小鼠向CeA注射AAV-DIO-ChR2:YFP。（B）典型的组织学图像显示了30秒光刺激CGRPR神经元后CeAl内Fos样免疫反应。（C）上下文相关的光遗传条件反射的图示。用光刺激（40 Hz）代替足部电击作为有害教学信号。（D和E）光生刺激CeAl-CGRPR神经元并没有诱导冻结行为，但在光刺激后立即逐步增加基础冻结(E类)在光刺激24小时后产生恐惧记忆(E类).（F）线索依赖性光遗传条件反射的图示。（G和H）CeAl-CGRPR神经元与10-kHz纯音产生的上下文相关的视基因刺激(G公司)、和线索相关(H（H）)恐惧记忆。所有数据均为每组7只小鼠的平均值±标准偏差*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
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