HACD1, a regulator of membrane composition and fluidity, promotes myoblast fusion and skeletal muscle growth

doi:10.1093/jmcb/mjv049

.2015年10月；7(5):429-40.

doi:10.1093/jmcb/mjv049。 Epub 2015年7月9日。

HACD1是膜组成和流动性的调节器，促进成肌细胞融合和骨骼肌生长

附属公司

¹Inserm，IMRB U955-E10，94000 Créteil，法国巴黎大学Est，Ecole nationale vétérinaire d'Alfort（EnvA），94700 Maisons-Alfort，法国巴黎高等学校Est Cre teil，Facultéde médecine，94000 Creteil，France。
²日本札幌北海道大学药物科学学院生物化学实验室，邮编：060-0812。
^三布尔戈涅大学，UMR A 02.102 PAM-EPMB，法国第戎21000 AgroSup Dijon。
⁴法国巴黎，75015，巴黎笛卡尔大学巴黎市立索邦大学，法国布鲁赛斯医学院，INSERM U1151-CNRS UMR 8253，内克尔儿童研究所。
⁵英国伦敦NW1 0TU皇家兽医学院临床科学与服务系神经肌肉疾病比较实验室。
⁶INSERM U974肌肉疾病研究所-CNRS UMR7215-UPMC UM76-皮埃尔和玛丽·居里大学肌肉研究所-巴黎笛卡尔大学，75000巴黎，法国。
⁷法国第戎21000 Bio-PeroxIL布尔戈涅大学科学学院Gabriel。
⁸Inserm，IMRB U955-E10，94000 Créteil，法国巴黎大学Est，Ecole nationale vétérinaire d'Alfort（EnvA），94700 Maisons-Alfort，法国巴黎高等学校Est Cre teil，Facultéde médecine，94000 Creteil，Francefstorck@vet-alfort.fr ltiret@vet-alfort.fr。

PMID： 26160855
预防性维修识别码：项目经理4589950
内政部： 10.1093/jmcb/mjv049

HACD1是膜组成和流动性的调节器，促进成肌细胞融合和骨骼肌生长

乔丹·布隆德尔等。分子细胞生物学杂志. 2015年10月.

.2015年10月；7(5):429-40.

doi:10.1093/jmcb/mjv049。 Epub 2015年7月9日。

附属公司

¹Inserm，IMRB U955-E10，94000 Créteil，法国巴黎大学Est，Ecole nationale vétérinaire d'Alfort（EnvA），94700 Maisons-Alfort，法国巴黎高等学校Est Cre teil，Facultéde médecine，94000 Creteil，France。
²日本札幌北海道大学药物科学学院生物化学实验室，邮编：060-0812。
^三布尔戈涅大学，UMR A 02.102 PAM-EPMB，法国第戎21000 AgroSup Dijon。
⁴法国巴黎，75015，巴黎笛卡尔大学巴黎城市索邦学院，法国巴黎，布鲁赛斯学院，INSERM U1151-CNRS UMR 8253，内克尔儿童研究所。
⁵英国伦敦NW1 0TU皇家兽医学院临床科学与服务系神经肌肉疾病比较实验室。
⁶INSERM U974肌肉疾病研究所-CNRS UMR7215-UPMC UM76-皮埃尔和玛丽·居里大学肌肉研究所-巴黎笛卡尔大学，75000巴黎，法国。
⁷法国第戎21000 Bio-PeroxIL布尔戈涅大学科学学院Gabriel。
⁸Inserm，IMRB U955-E10，94000 Créteil，法国巴黎大学Est，Ecole nationale vétérinaire d'Alfort（EnvA），94700 Maisons-Alfort，法国巴黎高等学校Est Cre teil，Facultéde médecine，94000 Creteil，Francefstorck@vet-alfort.fr ltiret@vet-alfort.fr。

PMID： 26160855
预防性维修识别码：项目经理4589950
内政部： 10.1093/jmcb/mjv049

摘要

骨骼肌纤维直径减小是几种先天性肌病的特征，但其潜在的细胞和分子机制仍不清楚。在这项研究中，我们研究了HACD1/PTPLA在肌肉纤维形成中的作用，它参与超长链脂肪酸的伸长。在人类和狗中，HACD1缺陷导致先天性肌病，其纤维大小不均衡，并伴有全身性肌肉无力。通过对HACD1缺陷的拉布拉多犬、HACD1基因敲除小鼠和HACD1缺陷的成肌细胞的分析，我们提供了证据表明HACD1在肌肉发育和再生过程中促进成肌细胞融合。我们进一步证明，在正常分化的成肌细胞中，由富含肌肉的剪接变异体编码的催化活性HACD1亚型的表达降低了溶血磷脂酰胆碱的含量，溶血磷脂是成肌细胞融合的有效抑制剂，磷脂中≥C18和单不饱和脂肪酸的浓度增加。这些脂质修饰与质膜硬度降低有关。总之，我们认为融合损伤是先天性肌病中一种新的、非决定性的病理机制，并揭示HACD1是脂依赖性肌纤维生长机制的关键调节器。

关键词：LPC；MUFA；PTPLA；超大型油轮；中核肌病。

©作者（2015）。由牛津大学出版社代表《分子细胞生物学杂志》、IBCB、SIBS、CAS出版。

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数字

图1
肌病*危险源1^−/−*老鼠。(A类)体重增加*危险源1^−/−*,*危险源1^+/−*和野生型（WT）小鼠从出生到出生后第3周(n个分别为11、15和12）。(B)的照片*腓肠肌*WT肌肉（左）和*危险源1^−/−*（右）6个月大的小鼠。(C类)的平均质量*腓肠肌*和*胫骨前*6个月大的（TA）肌肉*危险源1^−/−*,*危险源1^+/−*、和WT小鼠(*腓肠肌*:n个分别为5、3和4只小鼠；助教：n个分别为9、7和8只小鼠）。(D类)TA肌肉的平均绝对最大力*危险源1^−/−*,*危险源1^+/−*、和WT小鼠(n个分别为16、12和16）。误差条对应于平均值的标准误差**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001.

图2
HACD1缺陷狗和小鼠的肌纤维生长缺陷。(A类和B)H&E染色横截面*股二头肌*5个月龄对照组的肌肉(A类)和*HACD1型^cnm/cnm*受CNM影响(B)狗在B. (C类)3至4岁对照组和*HACD1型^{cnm/cnm公司}*狗(n个=每个基因型3个；≥每只狗检查460根纤维）。(D类)按直径（μm）分析的肌纤维百分比分布C类. (E类和F类)3个月大的对照组（即WT或*危险源1^+/−*在里面E类)和*危险源1^−/−*(F类)纤维大小不均衡的小鼠F类(n个=每种情况下为3）。(**G公司**)来自3个月龄对照组和*危险源1^−/−*老鼠(n个每组=3；≥每只老鼠780根纤维）。(**H（H）**)按直径（μm）分析的肌纤维百分比分布**G公司**. (我)来自3个月大的对照组和*危险源1^−/−*老鼠(n个=每组5）。比例尺，100μm。误差条对应于平均值的标准误差**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001.

图3
HACD1缺陷狗和小鼠的成肌细胞融合缺陷。术前肌肉横切面H&E染色(A类和B)注射注替新后第15天(D类和E类)在控制中(A类和D类)和*HACD1型^{cnm/cnm公司}*(B和E类)狗。比例尺，200μm。(C类和F类)狗肌肉中肌纤维的直径分布百分比（μm）(C类)注射诺欣后第15天(F类) (n个=每个基因型1；≥每只狗检查730根纤维）。(**G公司**和**H（H）**)对照组注射notexin后第15天TA切片上肌萎缩蛋白（绿色）的免疫荧光(**G公司**)和*危险源1^−/−*(**H（H）**)老鼠。原子核是蓝色的。比例尺，100μm。(我)对照组和对照组注射notexin后第15天TA肌肉的平均纤维直径*黑客攻击1^−/−*老鼠(n个分别=3和4；≥每只老鼠1780根纤维）。(J型)按直径（μm）分析的肌纤维百分比分布我. (**K（K）**)纤维的核含量(n个每组=3；≥每只老鼠600根纤维）。误差条对应于平均值的标准误差**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001.

图4
正常分化HACD1缺陷成肌细胞中的成肌细胞融合缺陷。(A类和B)对照组或对照组肌肉原代细胞培养的免疫检测*危险源1^−/−*新生儿第2天肌球蛋白重链分化（MHC，绿色）。原子核是蓝色的。比例尺，100μm。(C类)HACD1缺陷的成肌细胞分化指数不变，即MHC阳性细胞中包含的细胞核百分比(n个=每个新生儿组5人；≥每个样品1000个核）。(D类)HACD1缺陷成肌细胞的融合指数降低，即每个肌管的平均细胞核数(n个=每个新生儿组5人；≥每个样本100个肌管）。(E类)分析的肌管百分比分布D类通过它们的核数。误差条对应于平均值的标准误差**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001.

图5
肌肉特异性上调，*Hacd1-全长*(*Hacd1-fl公司*)肌纤维发育过程中的亚型。(A类和B)X-Gal染色*黑客攻击1^+/−*E12.5时的胚胎(A类)、TA肌肉(B)来自*危险源1^−/−*注射NaCl（左）或notexin（右）后第15天的小鼠。(C类)图中所示的notexin注射肌肉的解剖纤维B再生纤维显示X-Gal染色（中央细胞核，蓝色）。比例尺，20μm。(D类)RT-PCR实验显示*危险源1*小鼠组织和胚胎中的转录物。(E类–**H（H）**)的表达式*危险源1*初级肌细胞分化过程中的转录物(E类和F类)和C2C12电池(**G公司**和**H（H）**)RT-PCR实验揭示(E类和**G公司**)或RT-qPCR实验(F类和**H（H）**)显示每种亚型增殖的fold-change(n个=每种情况下为3）。(我)RT-qPCR实验*黑客1 fl*和*Hacd1-d5型*野生型小鼠（非注射型）TA肌肉中的亚型(n个=4）或第6天(n个=3）或第15天(n个=4）注射notexin后。误差条对应于平均值的标准误差**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001.

图6
HACD1亚型的活性和*HACD1-fl型*在成肌细胞融合中。(A类)亲和纯化的3×FLAG标记的HACD1亚型与[¹⁴C] 3-羟基棕榈糖基-CoA（3-OH-FA），并通过正相薄层色谱分离。(B)的关闭*小灵通1*在携带酵母菌株中*小灵通1*在四环素（强力霉素；DOX）依赖性启动子的控制下，导致致命表型，只有活跃的野生型才能挽救*HACD1-fl型*同种型。细胞按1:10连续稀释。(C类)分化第5天，sh-*危险源1*细胞未能形成细长的肌管，这是一种只有野生型的重新表达才能挽救的表型*HACD1-fl型*（第页-*危险源1*+*佛罗里达州*)亚型。比例尺，200μm。(D类)sh的融合指数-*危险源1*单元格和sh-*危险源1*表达HACD1亚型的细胞(n个=每种情况下为3）。

图7
HACD1调节成肌细胞的脂质平衡和膜流动性。(A类)溶血磷脂酰胆碱（LPC）含量，表示为增殖和分化第3天时总磷脂的百分比。(B)增殖和分化第3天时C18-26与C10-16磷脂脂肪酸的比率。(C类)分化第3天饱和（SFA）、单不饱和（MUFA）或多不饱和（PUFA）脂肪酸的比例。(D类)荧光各向异性(第页，流动性的倒数）。(E类)建议的角色模型*Hacd1-fl公司*在肌肉纤维发育期间。误差条对应于平均值的标准误差**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001.

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